Иммунотерапия рака
Поломки в ДНК могут привести к заболеваниям, с которыми наша иммунная система не всегда умеет справляться хорошо. Можно ли научить ее справляться с внутренними угрозами так же хорошо, как она это делает в отношении более простых задач? В гостях у ведущего передачи «Вопрос науки» Алексея Семихатова доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела в Научно-медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Николай Владимирович Жуков.
Все, что может быть распознано как чужеродное, должно быть уничтожено или убрано из организма. Такова суровая реальность иммунитета. В то время, пока происходило развитие вашего организма: внутриутробные и ранние этапы формирования в детстве — вырабатывалась толерантность к признакам и антигенам клеток, которые характерны именно для вас, и тем микроорганизмам, которые относятся к нормальной флоре. То, что называется словом «микробиом». Иммунная система — это убийца, она настроена на то, чтобы убивать все, что распознает. Чтобы она не убивала свое, существует система защиты.
У нее есть понятие «свой или чужой». Если свой, то он не служит поводом для того, чтобы что-то сделать. Если чужой, то тут уже возможны варианты. Изначально предполагалось, что все чужое должно убираться, но, к сожалению, из-за второго участка, который тормозит распознавание своего как чужого, она иногда не дает распознать то, что чужим является.
Внутри каждого человека скрыта система, которая может уничтожить развившуюся опухоль, потому что на ней есть мишень для атаки. Мечта была растормозить эту систему, как это делают, например, с инфекциями
С точки зрения опухоли недораспознание врага ведет к тому, что клетка, которая отличается от нормального антигенного состава организма, не распознается или распознается, но не удаляется иммунной реакцией. Развитие опухоли связано с генетическими поломками, но сам по себе геном не создает что-то — на генах синтезируются белки и другие субстанции, которые потом уже выполняют некие функции. Если ломается ген, то на нем синтезируется дефектный белок. С точки зрения онкогенеза дефектный белок чаще всего и служит причиной того, как развивается опухоль.
Например, в норме белок должен получить сильный активирующий сигнал, чтобы заработать и начать стимулировать клетку к более быстрому делению, а при поломке он становится активным постоянно. Ему уже не нужно никаких сигналов, и клетка начинает делиться, несмотря на потребность. Еще есть генетические поломки, которые делают их устойчивыми к неблагоприятным условиям. Их очень много. Плюс к этому опухоли часто имеют гипермутабельное состояние, то есть когда поломки с развитием опухоли случаются все чаще и чаще.
К сожалению, не было больших надежд и большего разочарования для онкологов, чем иммунотерапия. Метод прекрасно помогал мышам, но после того, как это пытались перенести в клинику, все время шли неудачи
Раз белок поломан, его в норме не существовало до этого и иммунной системой это должно быть распознано. Собственно говоря, поэтому голубая мечта онколога была растормозить эту функцию каким-то образом, потому что раз уж опухоль развилась — очевидно, что иммунная система это допустила. Мы понимали, что внутри каждого человека скрыта система, которая может уничтожить развившуюся опухоль, потому что на ней есть мишень для атаки. Мечта была растормозить эту систему, как это делают, например, с инфекциями. На самом деле ухищрения, которые пытались на протяжении многих лет делать по поводу опухоли, были весьма эффективны в отношении инфекции. Это вакцинация. Когда человеку вводят некий ослабленный патоген, иммунная система распознает и запоминает. Либо использование неких стимуляторов, некоторых звеньев иммунного ответа: цитокинов, интерлейкинов и т. д. — это вещества, которыми клетки друг с другом общаются. Если их вводить извне в больших концентрациях, то возможно, что активируется какое-то из звеньев иммунитета.
К сожалению, не было больших надежд и большего разочарования для онкологов, чем иммунотерапия. Метод прекрасно помогал мышам, но после того, как это пытались перенести в клинику, все время шли неудачи. На мышах помогало по одной простой причине: иммунная система мышей вмешивалась в тот процесс, который происходил в организме животного. Она была дополнительным игроком, которого нет в организме человека. Для мыши человеческая опухоль еще более враждебна, чем для человека. То есть мы лечили человеческую опухоль в мыши.
Есть контрольная точка, когда ты видишь мишень, но встает вопрос: а нужно ли по ней стрелять или нет? Именно за открытие одного из механизмов принятия этого решения и была получена Нобелевская премия по медицине в 2018 году
Если посмотреть на наши представления недавних лет, они выглядели определенным образом: подходила иммунная клетка, распознавала антиген, и, если иммунная система достаточно сильная, обязательно происходило уничтожение этого антигена. Действительно, распознавание происходило, а уничтожение не происходило. Мы с вами говорили по поводу баланса — о том, что иммунная система находится в состоянии сдерживания и противовесов, чтобы не было слишком хорошо и слишком сильно. Оказалось, что есть этап, на котором после распознавания опухолевой клетки или любого антигена иммунная клетка, которая это распознавание произвела, задумывается: «В какую сторону мне двинуться? Двинуться ли мне в сторону наработки себе подобных, целой армии, чтобы уничтожить то, что я распознала, или остановиться на этой точке?» Для чего это было нужно? На самом деле легко можно представить ситуацию, когда на нормальную клетку в очаге воспаления попал антиген — бактериальный, вирусный или какой-либо другой. Если бы это приводило к неминуемой реакции в отношении такой клетки, то мы бы не вылезали из аутоиммунных процессов.
Есть контрольная точка, когда ты видишь мишень, но встает вопрос: а нужно ли по ней стрелять или нет? Именно за открытие одного из механизмов принятия этого решения и была получена Нобелевская премия по медицине в 2018 году. Оказалось, что, кроме распознавания антигена, чтобы была запущена полноценная иммунная реакция на уничтожение, должно быть смещение баланса положительных или отрицательных стимулов клетки, которая принимает это решение. Есть система взаимодействия между клеткой, которая отвечает за иммунную атаку, и клеткой-мишенью или клеткой, которая показывает иммунной клетке антиген. Есть положительная регуляция, то есть некие сигналы, которые иммунной клетке говорят: «Вот эти сигналы, которые ты распознала, надо атаковать». Это позитивная регуляция, то есть она побуждает клетку пойти и разобраться дальше с тем, что она распознала. А есть негативная система регуляции, которая говорит: «Не-не-не, не надо, это свои, не трогай».
Клетка, которая представляет антиген, является передатчиком сигнала. Соответственно, клетка иммунная — получателем этого сигнала. Задумывается иммунная клетка. Молекулы, которые ее тормозят, расположены на мембране той клетки, которая была распознана как враг, учитывая, что это клетки своего организма, пускай и измененные опухолью. Но на самом деле ваш и мой геном похожи на геном морковки на 65%. Соответственно, человек и его опухоль похожи на 99% в периоде. Очень многое опухолевая клетка наследует от нормальной клетки, в том числе и систему распознавания «свой — чужой», которой она совершенно прекрасно пользуется. Те лекарства, которые были созданы после того, как стал понятен принцип этой обратной регуляции, просто разрывают эту связь. Они не дают возможности клетке, которая несет на себе тормозящие стимулы, соединиться с тормозящими лигандами.
К сожалению, удалось заблокировать только два класса молекул. Лекарства создаются либо против рецептора, либо против лигандов — и то и другое, в принципе, равноценно. Против рецептора так называемой программируемой клеточной смерти — первого класса. Назван он так, потому что в ранних исследованиях было показано, что если актирован этот рецептор, то лимфоцит погибает. Он уходит в так называемую клеточную смерть — апоптоз. Грубо говоря, тот, кто распознал своего как чужого, жить недостоин, чтобы он не дал потомков. Потом оказалось, что далеко не все погибают, но в любом случае стимуляция этого рецептора приводит к тому, что лимфоцит не идет дальше. Он получает сигнал, что этой дорогой идти нельзя. То есть он распознал, но неактивен.
Второй действует примерно по тому же принципу — он тоже тормозит негативную регуляцию, просто это происходит немного выше, в уровне принятия решений иммунной системы. Если рецептор программируемой клеточной смерти — это прямое взаимодействие между лимфоцитом и клеткой, которую он пытался уничтожить, то второй, так называемый CTLA-4, происходит на уровне антигенпрезентирующей клетки. То есть там, где антиген попал на передатчика, который показывает лимфоциту. Это научились выключать.
На настоящий момент могу сказать, что иммунные препараты зарегистрированы при видах 16 злокачественных опухолей. Это достаточно большой спектр
Честно говоря, гордясь своей профессией, могу сказать, что это уже не перспективы, а реальность. Потому что препараты, созданные на основе этого открытия, не просто появились, а молниеносно вошли в клиническую практику и показали очень ожидаемый и революционный результат в лечении онкологических заболеваний.
Понятно, что без распознавания дальнейшие шаги невозможны, но если опухоль была распознана и при этом иммунную систему тормозил транспондер «свой — чужой», то в достаточно большом проценте случаев вы получите запуск иммунной реакции. Конечно, не в 100% случаев. Более того, если смотреть на классические противоопухолевые химиопрепараты, они имеют специфичность в отношении типа выраженной опухоли: здесь работают, здесь не работают. Если смотреть на следующее поколение — так называемые таргетные препараты, которые направлены на блокаду определенных путей, по которым опухоль либо стимулируется, либо тормозится сама по себе опухолевая клетка, — это также заточено под наличие или отсутствие этих путей и под диагноз. Иногда даже наличие пути, который хочется заблокировать, не приводит к желаемому результату во всех типах опухолей. Иммунная реакция оказалась достаточно универсальной в отношении диагноза. На настоящий момент могу сказать, что иммунные препараты зарегистрированы при видах 16 злокачественных опухолей. Это достаточно большой спектр.
К сожалению, не 100% пациентов отвечают на это лечение. Первый препарат, который был в классе, — многие не понимали, в чем же фишка, за что Нобелевская премия. Потому что процент отвечавших на лечение был крайне невелик. Лишь каждый пятый отвечал. Смысл этой ситуации был не в проценте, а в качестве ответов.
На самом деле без разницы — как мне, так и вам, — какой механизм, если это лечит твою собственную опухоль. Задача человека — прожить подольше и прожить получше, если он является онкологическим пациентом. Многие препараты прошлого поколения давали гораздо большую частоту ремиссий. Но они, к сожалению, все были конечны. То есть опухоль рано или поздно выходила из-под контроля и человек погибал. Первый препарат из группы — там было всего четыре введения каждые три недели, после этого лечение останавливали. Так вот, у каждого пятого эта ремиссия длится неопределенно долго для той болезни, которая была первой мишенью этого типа терапии, — это меланома, одна из самых злобных и быстро приводящих к смерти опухолей. Человек, который живет от четырех до десяти и более лет, — это человек, который, скорее всего, излечен от заболевания. Либо опухоль и иммунитет находятся в эквилибриуме и, соответственно, опухоль продолжает контролироваться.
Мы пришли на новый уровень понимания работы иммунной системы, но он недостаточен для того, чтобы прогнозировать дальнейшее развитие этих успехов
И это было основное отличие, потому что, если задуматься: куда деваются химиопрепараты, которые ввели в организм? Они уходят через какое-то время в унитаз. Куда деваются новые таргетные препараты, которые ввели в организм? Туда же. На самом деле туда же деваются и сами лекарства, которые относятся к классу «чекпоинт-ингибитор». Вопрос в том, что тот процесс, который они запустили в организме, остается с ним, потому что иммунитет у большинства больных обратно уже не отыгрывает.
Честно говоря, некоторое время назад, когда мы видели все эти успехи и появление новых показаний для данного класса терапии, казалось, что мы взломали ларчик. Те вещи, которые мы использовали до этого, — мы поняли, почему они не работали. К сожалению, оказалось, что мы пришли на новый уровень понимания работы иммунной системы, но он недостаточен для того, чтобы прогнозировать дальнейшее развитие этих успехов. Пока попытки модифицировать данный класс препаратов не заканчиваются особыми успехами. Мы развиваем полученную идею, но совершить новую революцию не получается. Сейчас основная задача, которая стоит перед исследователями, — это вычленить тех людей, которые отвечают на эту терапию, найти какие-то признаки, которые помогут вычленить эти 20, 30, 40 или 50%, а для остальных тогда искать другие подходы в терапии. Онкология становится все более дорогой в плане препаратов, и лучше бы эти деньги, которые расходуются на неэффективное лечение у тех, у кого не сработало, направить в исследовательские центры, чтобы найти способы решения их проблемы.
