Как настраивать вручную «молекулярные машины»: дизайн белков и будущее биохимии
Нобелевская премия по химии 2024 года присуждена: Дэвиду Бейкеру «за вычислительный дизайн белков», а также — совместно Демису Хассабису и Джону Джамперу «за предсказание структуры белков».
Почти все реакции в живых организмах осуществляются белками. То есть белки — это молекулярные машины, своеобразный молекулярный инструмент. В человеческом организме, например, приблизительно 20 000 типов таких инструментов. Каждый из них состоит из последовательности «звеньев»-аминокислот, которые присоединяются друг к другу в разном порядке, уникальном для каждого белка. Получается как бы «змейка Рубика», которую можно собрать в свою трехмерную структуру. У каждой такой белковой последовательности есть только одна свернутая структура, достаточно стабильная и твердая. Именно эта структура белка определяет его функцию — что он будет делать в клетке. Например, один белок сворачивается в молекулярные ножницы, другой белок выполняет транспортную функцию и т.д. Белок сворачивается в определенных условиях — под влиянием растворителя, броуновского движения окружающих молекул и пр.
Если знать последовательность этих звеньев-аминокислот (последовательность белка), у нас уже есть вся информация для того, чтобы предсказать его структуру. Однако эта задача была решена только в 2020 году Демисом Хассабисом и Джоном Джампером, лауреатами Нобелевской премии этого года, а также их коллегами из команды DeepMind.
В чем ценность этого прорыва? Например, для создания лекарств. Чтобы создать способ лечения того или иного заболевания, очень часто нужно воздействовать как раз на белки. А для того, чтобы воздействовать на белок, может потребоваться молекула, которая бы идеально соединилась с ним: подходила по форме, по распределению зарядов и другим характеристикам. Такую молекулу невозможно найти, если мы не будем знать трехмерную структуру белка. Еще трехмерную структуру белка нужно знать для того, чтобы точно понять его механизм действия.
С этой задачей напрямую связан вычислительный дизайн белков, за который в этом году присудили вторую половину премии — Дэвиду Бейкеру.
Если у нас есть конкретная задача, которую должен выполнять белок, то можно составить последовательность, которая, если ее оставить в физиологических условиях, сама бы свернулась в нужную структуру. В отличие от задачи предсказания структуры белка, где по последовательности белка мы предсказываем трехмерную структуру, при дизайне белков мы по трехмерной структуре пытаемся предсказать, какая последовательность свернется нужным образом. Вторая задача, в принципе, легче, потому что мы сами в этом случае конструкторы, сами создаем этот белок.
Зачем это надо? Например, одна из моих любимых работ Дэвида Бейкера: для реакции, которая не встречается в живой природе, он со своей лабораторией создал белок, который стал катализатором этой реакции. И у него получилось благодаря совокупности вычислительных и экспериментальных методов! Вообще, пожалуй, за последние 25 лет любое большое открытие в компьютерном дизайне белков связано с именем Дэвида Бейкера.
Условия для подобных «нобелевских» прорывов сложились именно в последние годы. Во-первых, появились большие вычислительные возможности: в одной из первых версий нейросети, работающей со структурой белка было около 21 миллиона параметров. Сейчас — еще больше. Во-вторых, накопилась достаточная база по последовательностям и структурам белков, на которой можно эффективно обучить алгоритмы. В 1977 году были знания о структуре только 13 белков, в 2018 — примерно о 150 000 (в некоторых случаях — разные структуры одного и того же, но это тоже важно). И вот, наконец, нейросети, по всей видимости, смогли уловить все закономерности формирования белковых структур.
Мне с Дэвидом Бейкером довелось быть соавтором одной из научных публикаций. В 90-х годах очень актуальной была задача о том, каким именно путем сворачиваются белки — кинетика сворачивания белка. Считалось, что, понимание кинетики сворачивания поможет предсказать трехмерную структуру белка. Использовались и экспериментальные методы, и теоретические, и вычислительные. Моя кандидатская диссертация как раз была посвящена предсказанию всеми возможными способами скорости, с которой белок сворачивается в свою структуру.
В 1998 году Дэвид Бейкер выпустил на эту тему эмпирический метод (это такой метод, где не нужно обосновывать, почему он работает, достаточно с помощью корреляции показать его эффективность). Однако мой научный руководитель Алексей Витальевич Финкельштейн указал, что с точки зрения физики эта модель не совсем состоятельна. На тот момент у него была разработана другая модель, более физичная, но более абстрактная. Когда Алексей Витальевич был в поездке по Соединенным Штатам, он доехал до лаборатории Дэвида Бейкера. Они пообщались, подискутировали, и в результате мы совместно опубликовали физически состоятельную модель, основанную на обеих. Я был первым автором, Алексей Финкельштейн — последним, Дэвид Бейкер — предпоследним.
