Объявлены лауреаты Нобелевской премии 2024 года по физиологии и медицине

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2024 года присуждена Виктору Эмбросу и Гэри Равкану за открытие микроРНК и ее роли в посттранскрипционной регуляции генов.

Информацию, хранящуюся в наших хромосомах, можно сравнить с инструкцией по эксплуатации для всех клеток нашего тела. Каждая клетка содержит одни и те же хромосомы, поэтому каждая клетка содержит одинаковый набор генов и инструкций. Тем не менее, разные типы клеток, например, мышечные или нервные, очень разные. Как возникают эти различия? Ответ кроется в регуляции генов, которая позволяет каждой клетке выбирать только соответствующие инструкции. Это гарантирует, что в каждом типе клеток активен только определенный набор генов.

Виктор Эмброс и Гэри Равкан открыли микроРНК, новый класс крошечных молекул РНК, которые играют решающую роль в регуляции генов. Их новаторское открытие выявило совершенно новый принцип управления работой генов, который оказался существенным для многоклеточных организмов, включая людей. Теперь известно, что геном человека кодирует более тысячи микроРНК. МикроРНК оказываются принципиально важными для того, как организмы развиваются и функционируют.

Главное регулирование

Нобелевская премия этого года сосредоточена на открытии жизненно важного регуляторного механизма, используемого в клетках для контроля активности генов. Генетическая информация передается от ДНК к матричная РНК (мРНК) посредством процесса, называемого транскрипцией, а затем становится «инструкцией» для производства белков.

Наши органы и ткани состоят из множества различных типов клеток, все с одинаковой генетической информацией, хранящейся в их ДНК. Однако в различных клетках производятся разные наборы белков. Как это возможно? Ответ заключается в точной регуляции активности генов: «включения» или «молчания» в том или ином месте в то или иное время. Это позволяет, например, мышечным клеткам, клеткам кишечника и различным типам нервных клеток выполнять свои специализированные функции. Кроме того, активность генов должна постоянно меняется, адаптируя клеточные функции к изменяющимся условиям. Если регуляция генов дает сбой, это может привести к раку, диабету или аутоиммунным заболеваниям и пр.

В 1960-х годах было показано, что специализированные белки, факторы транскрипции, могут связываться с определенными областями ДНК и контролировать поток генетической информации. С тех пор были идентифицированы тысячи факторов транскрипции, и долгое время считалось, что основные принципы регуляции генов решены. Однако в 1993 году лауреаты Нобелевской премии этого года опубликовали неожиданные результаты, описывающие новый уровень регуляции генов, который оказался весьма значимым и существовал на протяжении всей эволюции.

Исследование маленького червяка привело к большому прорыву

В конце 1980-х годов Виктор Эмброс и Гэри Равкан изучали гены, которые контролируют время активации различных генетических программ, у круглого червя длиной 1 мм, C. elegans. Они рабтали с двумя генетическими линиями червей, у которых были мутантные гены lin-4 и lin-14, которые давали дефекты активации генетических программ в период развития.

Эмброс показал, что ген lin-4 производил необычно короткую молекулу РНК, в которой отсутствовал код для производства белка. Вышло, что эта небольшая РНК из lin-4 отвечала за «выключение» lin-14. Равкан же выяснил, что lin-4 не ингибирует производство мРНК из lin-14. Регулирование, по-видимому, происходит на более поздней стадии процесса экспрессии гена, через прекращение производства белка. Эксперименты также позволили ему выделить сегмент в мРНК lin-14, который был необходим для его подавления с помощью lin-4. Два лауреата сравнили свои результаты, что привело к прорывному открытию.

Короткая последовательность lin-4 была комплементарна последовательностям в критически важном сегменте мРНК lin-14. Ученые доказали, что микроРНК lin-4 выключает lin-14, связываясь с его мРНК и блокируя производство белка.

Так был открыт новый принцип регуляции генов, опосредованный ранее неизвестным типом РНК, микроРНК. Результаты были опубликованы в 1993 году в двух статьях в журнале Cell. Опубликованные результаты изначально были встречены почти оглушительным молчанием научного сообщества. Необычный механизм регуляции генов считался особенностью червя C. elegans, вероятно, не имеющей отношения к людям и другим более сложным животным.

Это изменилось в 2000 году, когда исследовательская группа Равкана опубликовала свое открытие другой микроРНК, кодируемой геном let-7. В отличие от lin-4, ген let-7 был высококонсервативным и присутствовал у всех животных. Статья вызвала большой интерес, и в последующие годы были идентифицированы сотни различных микроРНК. Интересно, что одна микроРНК может регулировать экспрессию различных генов, и наоборот, один ген может регулироваться несколькими микроРНК, тем самым координируя и настраивая целые сети генов.

Крошечные РНК имеют огромное значение для здоровья людей

Регуляция генов микроРНК, обнаруженная Эмбросом и Равканом, работает уже сотни миллионов лет. Этот механизм обеспечил эволюцию: клетки и ткани не развиваются без микроРНК. Сбои в работе микроРНК можут способствовать развитию рака, а мутации в генах, кодирующих микроРНК, вызывают у людей врожденную потерю слуха, заболевания глаз и скелета. Мутации в одном из белков, необходимых для производства микроРНК, приводят к DICER1-синдрому, редкому, но тяжелому состоянию, связанному с раком в различных органах и тканях.