Как наука движется к победе над аутоиммунными заболеваниями
Аутоиммунные заболевания находятся в зоне пристального внимания ученых всего мира. Они являются одной из причин, по которым люди отказываются от прививки от коронавируса, да и вообще от вакцинации. Аутоантитела, которые хотят нас убить, определяются в крови примерно у 10% населения планеты. Как победить эту напасть?
Иммунная система человека формировалась в ходе эволюции, чтобы спасать нас от бактерий, вирусов и других патогенов. Но при определенном раскладе эта защитная функция организма дает сбой и превращается в лютого врага, ополчаясь против собственных тканей и органов. Тогда развиваются аутоиммунные заболевания (АИЗ): ревматоидный артрит, псориаз и псориатический артрит, рассеянный склероз, диабет первого типа, системная красная волчанка, воспаление суставов, нервной системы и внутренних органов и другие недуги.
В перечень АИЗ входит более 80 заболеваний с различными симптомами, но причина всегда одна: разрушительный иммунный ответ, который атакует собственные здоровые клетки, ткани и/или органы. Зачастую АИЗ поражают молодых работоспособных людей, приводя со временем к инвалидности. Миллионы людей по всему миру ждут, когда ученые найдут способы справиться с заболеванием. И похоже, есть шанс, что дождутся: в последние годы открытия в области АИЗ следуют одно за другим. Мы собрали новейшие достижения медицинской науки в этой области.
Во всем виновата генетика или среда?
Что именно провоцирует АИЗ, до сих пор точно не известно. Исследователи указывают на наследственность и провоцирующие факторы окружающей среды, в том числе стресс, инфекции, травмы, курение, антибиотики и др.
В рамках недавнего исследования сравнивались данные о 116 320 близнецах из шведского регистра близнецов, который ведет Каролинский институт. Было обнаружено, что ряд АИЗ зависят от генов более чем на 85%: это болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность), целиакия, или непереносимость глютена, и диабет первого типа. А факторы окружающей среды способствуют развитию болезни Базедова (диффузный токсический зоб), кожного заболевания витилиго, аутоиммунного гастрита и тиреоидита Хашимото, связанного с недостаточной активностью щитовидной железы.
Однако наличие генетического фактора в семье не означает, что человек обязательно заболеет.
Среди близнецов с наследственными АИЗ нередки случаи, когда один заболевает, а другой нет. Профилактикой, как и при всех болезнях, служит здоровый активный образ жизни, правильное питание, избегание вредных факторов окружающей среды, полноценный сон.
Совсем недавно было доказано, что ключевую роль в развитии и созревании нормальной иммунной системы играет микробиом кишечника. Ряд отклонений в составе микробиома связан с развитием многих АИЗ. Летом 2020 года вышло исследование о вреде антибиотиков для микробиома и об их патологическом влиянии на примере двух ключевых АИЗ: воспалительных заболеваний кишечника и диабета первого типа. Если связь микробиома и АИЗ действительно существует, то действенным лечением может стать трансплантация фекальной микробиоты, терапия с помощью пробиотиков и пребиотиков. По этим направлениям ведутся клинические испытания, и уже есть положительные результаты.
Впрочем, бывают случаи, когда антибиотики, наоборот, могут помочь в лечении АИЗ. В 2018 году вышло исследование о вредоносных бактериях, которые обнаруживались в тонком кишечнике мышей и людей и демонстрировали способность перемещаться в другие органы, запуская патологический иммунный ответ. Тогда ученые обнаружили, что аутоиммунную реакцию можно подавить с помощью антибиотика или вакцины, предназначенной для борьбы с этими бактериями. Но все же основная тенденция такова: чем больше антибиотиков использует человечество, тем больше становится больных с АИЗ.
Поиск причин в клетках
Современные исследования АИЗ ведутся на уровне генов, клеток, молекул. И в этой малопонятной для обывателя области есть много успехов. Например, в 2019 году канадским и американским ученым удалось обнаружить, что молекула ALCAM (активированная молекула адгезии клеток лейкоцитов) задерживает развитие рассеянного склероза.
Месяц назад японские исследователи составили первую в своем роде генетическую базу данных по АИЗ. Исследовательская группа из Токийского университета секвенировала полные геномы 79 здоровых добровольцев и 337 пациентов с диагнозом любого из десяти различных АИЗ, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и рассеянный склероз. На основе сравнения геномов японские ученые просчитали все варианты последовательности ДНК, так или иначе связанные с заболеванием. В итоге исследователи выделили 28 различных типов иммунных клеток, виновных в болезни, и измерили экспрессию генов в этих клетках. Теперь этот «Атлас данных иммунного генома» позволит экспертам глубже понять, как именно развиваются иммунные нарушения, чтобы определить, на какую мишень следует направить лечение.
Например, в отношении болезни Аддисона мишенью может стать ген AIRE. В этом году ученые из Швеции и Норвегии проанализировали 1223 образца от больных пациентов и 4097 образцов от здоровых людей и обнаружили определенные мутации в этом гене. Это исследование генетических причин редкой болезни, связанной с надпочечниковой недостаточностью, — самое крупное в мире на данный момент. И, вероятно, такие «генетические расследования» будут проведены для каждого АИЗ.
Уже лет 50 известно, что с рассеянным склерозом связан вариант гена, называемый HLA-DR15. Но лишь в прошлом году ученые выяснили дополнительный фактор риска: вероятность болезни у носителя этого гена увеличивается в разы, если он инфицирован вирусом Эпштейна — Барра.
Ученые из Тринити-колледжа в Дублине обнаружили, что сбой в работе иммунитета начинается с секреции иммунных клеток IL-17. «Роль IL-17 опосредована — они запускают конвейер по производству других иммунных клеток в лимфоузлах, которые затем поражают нервные клетки спинного и головного мозга», — пояснил один из авторов Кингстон Миллс. Уже существуют препараты, позволяющие блокировать IL-17. Они имеют огромный потенциал и, по мнению Миллса, должны рассматриваться как «прорывное» направление в разработке целого класса новых лекарств. Подобное средство, способное эффективно лечить псориаз, уже прошло стадию лицензирования.
Что же заставляет иммунную систему атаковать собственные ткани? Ответ на этот вопрос ученые ищут внутри самих человеческих клеток. В этом году немецкая исследовательская группа из Мюнхена определила возможную мишень: гиперактивный белок RANK на поверхности В-клеток.
«В-клетки — подгруппа белых кровяных телец (лейкоцитов), вырабатываемых в костном мозге, — играют центральную роль в регуляции иммунных реакций. Во время нормального иммунного ответа активированные В-клетки вырабатывают антитела, которые атакуют чужеродные вещества. Дефектная активация может привести к образованию аутоантител, которые атакуют сам организм, вызывая АИЗ. Активность В-клеток контролируется различными сигналами, некоторые из которых нам еще предстоит понять», — рассказал автор исследования, иммунолог и врач Юрген Руланд, лауреат немецкой научной премии им. Лейбница 2021 года. Руланду и его команде удалось выявить один решающий сигнал, который влияет на активность В-клеток.
В своих опытах они целенаправленно воздействовали на B-клеточные рецепторы мышей. Через несколько недель большая часть грызунов с генетически модифицированными рецепторами заболела системной красной волчанкой, а затем ученым удалось добиться исцеления мышей с помощью терапевтических антител, блокирующих взаимодействие RANK-рецепторов. Этот механизм исцеления, по их мнению, должен сработать и на людях.
Прорывы в лечении. Лекарства будущего
Полное исцеление пациентов с АИЗ пока невозможно. Но каждый год появляются новые препараты, которые воздействуют на звенья патогенеза. Речь идет прежде всего о таргетной терапии, или, как ее еще называют, молекулярно-прицельной, — она подбирается индивидуально для каждого пациента с учетом его диагнозов. Одновременно ведутся поиски универсальной молекулы, запускающей все АИЗ в самом начале. Ученые верят, что где-то есть одна-единственная главная мишень, воздействуя на которую можно разом остановить развитие одного или нескольких заболеваний у каждого конкретного пациента. Последние два-три года оказались прорывными в плане лечения АИЗ.
Перечислим несколько ключевых новостей за минувший год.
В Национальном медико-хирургическом центре им. Пирогова был разработан новый метод, который позволяет использовать сверхвысокие дозы химиотерапии, чтобы разрушить неправильный аутоиммунный процесс, а затем с помощью стволовых клеток пациента построить новый, здоровый иммунитет. Так российские медики успешно лечат ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезнь Крона, рассеянный склероз и другие АИЗ.
Кстати, Пироговский центр является одним из мировых лидеров применения иммуносупрессивной терапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток. Впервые такая операция была проведена при лечении рассеянного склероза в 2005 году, и с тех пор было сделано более 2000 трансплантаций при онкологических и аутоиммунных заболеваниях. 15 лет практики подтвердили эффективность метода: удается достичь длительной ремиссии на многие годы и предупредить необратимые заболевания ЦНС. Такое лечение рассеянного склероза проводится теперь во многих центрах Европы, Северной и Южной Америки, Китая, Израиля и Австралии.
В 2019 году тогдашний министр здравоохранения Вероника Скворцова сообщала о разработке генно-инженерного лекарственного препарата нового поколения для лечения АИЗ, который также был разработан коллективом Центре им. Пирогова: «Создан уникальный, не имеющий аналогов в мире препарат для лечения анкилозирующего спондилита (болезнь Бехтерева) и псориатического артрита. Революционная отечественная разработка на основе самых современных биоинформатических, генно-инженерных технологий адресно действует только на патологический клон клеток иммунной системы, в который входят клетки, являющиеся причиной аутоиммунного поражения, при этом значимо не угнетая общий иммунный фон». Препарат был успешно испытан на приматах. В пресс-службе университета нам сообщили, что клинические испытания на людях были приостановлены из-за пандемии, но будут продолжены. Недавно был выделен грант Минобрнауки на развитие современной иммунотерапии, в том числе в области АИЗ — «с фокусом на роль антиген-специфичных В- и Т-лимфоцитов в развитии диабета первого типа».
Прошлой весной стало известно еще об одной инновации российских специалистов. Исследователи Центра компетенций НТИ разработали препарат, который подавляет воспаление локально, на клеточном уровне, и смягчает симптомы АИЗ, таких как рассеянный склероз, системная красная волчанка, псориаз и др.
Прямо сейчас проходят клинические испытания лекарства будущего от псориаза, болезни Крона, язвенного колита, волчанки и других АИЗ: это деукравацитиниб от американской компании Bristol-Myers Squibb.
Как ни странно это звучит, помочь больным с АИЗ может имбирь, пищевая сода, определенная диета и тестостерон — об этом свидетельствуют соответствующие научные исследования. Как выяснили ученые, мужские половые гормоны действуют на иммунную систему как педаль тормоза: в эксперименте на мышах удалось вылечить самок от воспаления желудка с помощью тестостерона. Кстати, это исследование попутно объясняет, почему женщины болеют АИЗ чаще, чем мужчины: в два-три раза чаще у них встречается целиакия, в три раза чаще — рассеянный склероз и ревматоидный артрит, и в пять-восемь раз чаще возникают проблемы с щитовидной железой. В целом восемь из десяти человек с АИЗ — женщины. И все потому, что у слабого пола, который отвечает за деторождение, в ходе эволюции развилась более сильная иммунная система. А когда она дает сбой, то и атака на собственный организм проявляется более мощно, чем у мужчин.
Прошлой весной специалисты из Института общей физики РАН и МФТИ разработали специальный инструмент, который может диагностировать АИЗ. Всего за 25 минут биосенсор не только чрезвычайно точно измеряет концентрацию аутоантител в крови человека, но и впервые в мире определяет их активность. Как отмечают разработчики, аутоантитела появляются в крови больных АИЗ задолго до проявления симптомов. И если медики смогут заранее их обнаруживать, то подавлять АИЗ можно будет задолго до того, как иммунная система атакует и разрушит организм своего хозяина.