Эволюция коронавируса: как это устроено
Как мутации вируса меняют его свойства?
Сейчас мы болеем тем, что перескочило в человека в конце 2019 года — скорее всего, в ноябре или декабре. Все современное разнообразие коронавируса возникло от тех вариантов, которые были в 2019 году. Возможно, где-то кто-то болел и раньше (в 2019-м или 2018-м, в 2012-м), как шахтеры в Китае, но это никак не повлияло на текущую эпидемию.
Год назад мы с вами говорили о том, что вирус непрерывно мутирует, но мы не очень видим функционального эффекта этих мутаций — не замечаем, что эти мутации как-то изменяют его свойства. Но с тех пор ситуация действительно радикально изменилась, и те мутации, те новые изменения, которые приобретает сейчас этот вирус, действительно изменяют его свойства. Новые варианты, про которые мы все наслышаны, действительно имеют измененные свойства.
Сейчас мы самыми разными путями видим, что вирус эволюционирует под действием абсолютно дарвиновского естественного отбора. Приобретенные мутации делают его более приспособленным к жизни и к размножению в человеческой популяции, позволяют ему быстрее передаваться от одного человека к другому или же уходить от выработанного у нас иммунитета.
Так устроен процесс эволюции: мутации происходят непрерывно. И в этом вирусе они тоже происходят непрерывно, с достаточно высокой частотой, примерно один раз в одной эволюционирующей линии за две-три недели. Эти мутации могут оказаться для вируса безвредными, вредными или же иногда полезными.
Все мутации, которые оказываются полезными для вируса, — вредные для нас с вами. Они подхватываются естественным отбором и распространяются. Примерно с конца 2020 года этот процесс интенсифицировался: таких новых мутаций стало появляться все больше и больше. И среди именованных вариантов, которые сейчас на слуху, многие характеризуются именно такими измененными свойствами по сравнению с исходной уханьской разновидностью этого вируса. Для некоторых из вариантов вируса эти изменения уже промерены количественно. Например, для «Альфы» способность передаваться примерно в полтора раза повышена по сравнению с исходным уханьским вариантом, для «Дельты» — еще 50% плюс к тому.
И все время идет речь о том, не возникнет ли какой-нибудь другой новый вариант, который распространится на фоне «Дельты». По-видимому, этот вариант будет уже потомком «Дельты».
Мы знаем, что вирус приобретает новые мутации с более или менее постоянной скоростью, этот процесс идет примерно как часы. Есть даже такая концепция молекулярных часов, которая говорит, что накопление мутаций происходит примерно с одной и той же скоростью. И появляются ошибки, опечатки при воспроизводстве генетического материала этого вируса.
Но то, каким образом устроены те мутации, которые оказываются для вируса полезными, на самом деле априори неизвестно. Может быть, например, таких потенциальных мутаций в его геноме всего-навсего пять штук, он все пять приобретает и после этого оказывается на вершине горы своей приспособленности, а дальше уже с этой вершины горы никуда деться не может. А может оказаться, что этих мутаций в его распоряжении бесконечное количество, и в течение всей дальнейшей эволюции он будет накапливать все новые и новые. И похоже, что дело скорее идет ко второму сценарию, чем к первому.
Глубина этого потенциала носит научное название «адаптивный ландшафт», или «поверхность приспособленности», то есть та функция, которая отображает его генотип — возможные варианты его генома на его фенотип, то есть на его приспособленность.
Вирус: прошлое и будущее
Как SARS-CoV-2 ведет себя в сравнении с другими вирусами — например, с вирусом гриппа или с вирусом кори? Это, что называется, вопрос на миллион. Вирус кори адаптивно практически не эволюционирует, полезных мутаций он практически не приобретает. Если сейчас, не дай бог, кто-то заболевает корью, то он заболевает примерно тем же самым вариантом, которым он бы заболел 30 лет назад. Наоборот, вирус гриппа очень быстро изменяется и постоянно приобретает мутации, которые его делают все более и более приспособленным в условиях меняющегося человеческого иммунитета.
Что из этих двух вариантов окажется похожим на коронавирус, мы сейчас только предполагаем. По тем данным, которые у нас есть, кажется, что он больше похож на вирус гриппа и его непрерывная адаптивная эволюция будет продолжаться. Но, к сожалению, нельзя уверенно сказать, что мы его можем задавить — нам будет очень сложно, в частности, из-за того, что он меняется.
В некоторых странах, например в России, остается очень маленькая доля привитых, и это дает возможность вирусу размножаться невозбранно. Я должен подчеркнуть, что пока все имеющиеся вакцины, которые действуют против исходного варианта, также действуют и против новых вариантов, так что пока об этом волноваться рано. Но их эффективность, по-видимому, будет падать. И значит, скорость адаптивной эволюции этого вируса — скорость, с которой он приобретает новые мутации, позволяющие ему передаваться интенсивнее, — сейчас выше, чем у вируса гриппа. Большая доля из этих мутаций оказывается для вируса полезной.
Если в начале пандемии были разнообразные варианты вируса, которые друг от друга сильно не отличались, то потом всюду более-менее распространялась сначала «Альфа», затем «Дельта», и она господствует уже полгода.
Российская ситуация не сильно отличается от мировой. «Дельта» и ее варианты — сейчас это единственное, чем можно заразиться, находясь в России. Мы с коллегами из консорциума CoRGI следим за ситуацией, любой может ознакомиться с нашими данными на сайте taxameter.ru.
На нашем графике показаны разные частоты разных вариантов в разных странах. Каждый такой маленький график — это какая-то страна, неважно какая. Цвета — это разные именованные варианты. По горизонтальной оси — время, и видно, как наступают, распространяются новые и новые варианты, но также видно, что сейчас всех вытесняет эта самая «Дельта», обозначенная зеленым цветом. «Дельта» пришла и уничтожила все предыдущее разнообразие коронавирусов, которое было накоплено этим вирусом за последний год эпидемии. Поэтому можно ожидать, что вся дальнейшая эволюция этого вируса в человеческой популяции будет разворачиваться среди потомков «Дельты».
В СМИ все время появляются новости о том, что какие-то варианты «Дельты», возможно, имеют уже измененные свойства — по сравнению с этой исходной «Дельтой». Пока что это все надежно не подтверждалось, и не наблюдается ничего такого, что способно радикально изменить нашу жизнь, насколько ее радикально изменил приход «Дельты». Но это действительно может произойти в любой момент, я здесь не берусь строить никаких прогнозов.
С данными за последний год стало лучше, но недостаточно хорошо. Например, Соединенные Штаты и Великобритания просчитали больше миллиона последовательностей коронавируса. В России это число около 10 000 среди тех, которые есть в открытом доступе. То есть если Великобритания может обнаружить варианты на очень низких частотах, то что произойдет в России, мы увидим, когда оно будет уже достаточно распространенным. К сожалению, это проблема. Меньше данных означает, что у нашего микроскопа меньше разрешение, то есть мы видим уже только какие-то крупные объекты.
Если мы посмотрим на глобальное эволюционное дерево всего вируса за всю эпидемию, то увидим, что некоторые ветки на этом дереве оказывались эволюционно успешными и быстро разрастались. Например, «Альфа» (темно-синий цвет) перед декабрем 2020 года быстро разрослась и дала на этом дереве плодовитый пучок ветвей. А «Дельта» (зеленый цвет) пришла позже, но тоже размножилась, и сейчас, как видите, преобладает в данных. Сейчас, куда ни посмотри, мало что можно увидеть, кроме «Дельты».
Есть немножко разные «Дельты» по своей генетической последовательности. Вопрос в том, разные ли они функционально, отличаются ли они друг от друга по каким-то своим свойствам. И вот такого ответа пока что нет.
С имеющимися мощностями глобального секвенирования, с тем, что у нас сейчас уже много миллионов последовательностей прочитано, если какой-то вариант начинает распространяться глобально быстрее, то мы, человечество, засекаем его довольно рано. И я не ожидаю, что будет какой-то вариант, который сидел очень долго и был незаметен, а потом вдруг внезапно вспыхнул, потому что его преимущество с точки зрения отбора должно было реализоваться с самого начала. Вот, например, сейчас была речь про вариант АY.4.2, и говорилось о том, что, возможно, это производная «Дельты», которая очень пугает. Но меня немножко успокаивает то, что этот вариант наблюдался уже начиная с июля, и если бы он был таким страшным, каким была «Дельта» в момент прихода, то сейчас дело бы уже обстояло гораздо хуже. По-видимому, это не вариант с настолько значимыми мутациями, чтобы радикально изменить свойства вируса по сравнению с его предком.
Эволюция вируса в теле человека
На самом деле очень интересный вопрос: каким образом возникают эти новые, радикально новые варианты? Эти варианты часто собирают в себе совокупности мутаций, которые приобретены как будто очень быстро. Как именно? Одна из возможностей — это эволюция вируса в пациентах с подавленной иммунной системой. И такое видели несколько раз. Часто это пациенты, находящиеся на химиотерапии в результате онкологических заболеваний, у них вирус персистирует в организме в течение многих месяцев.
Один из таких случаев был описан нашей группой совместно с лабораториями Санкт-Петербурга, с НИИ гриппа и Павловской больницей. В организме пациентки С. произошел большой объем эволюции вируса, за год болезни было приобретено большое число новых мутаций. Когда вирус эволюционирует внутри одного человека, могут возникать новые сочетания мутаций, которые способны представлять эпидемиологическую опасность.
Есть гипотеза, что именно таким образом возникал вариант «Альфа». Мы не думаем, что так возник вариант «Дельта», потому что для варианта «Дельта» мы видим промежуточное состояние. Мы видим, как мутации, которые описывают его, приобретались постепенно, и значит, мы видим варианты вируса, когда часть из этих мутаций уже есть, а части нету. А что касается «Альфы», мутации как будто возникли все сразу, и впечатление такое, что они могли возникнуть в одном-единственном человеке.
Здесь можно привести несколько историй. Есть действительно знакомые нам всем вирусы, которые эволюционируют в основном в пределах одного человека, находясь в нем в течение многих лет. Это, например, вирус иммунодефицита человека, он ровно так и устроен. И бывает также, что те вирусы, которые обычно вызывают острое быстро текущее заболевание, например вирус гриппа, в пациентах с подавленной иммунной системой остаются надолго.
Здесь важно подчеркнуть, что, говоря про ковид, мы не имеем в виду то, что сейчас называется долгим ковидом, когда в течение долгих месяцев после болезни тянутся последствия. Как правило, долгий ковид — это ситуация, когда вы боретесь с последствиями реакции вашего организма, но живого вируса в вас при этом уже больше нет. А здесь речь идет о ситуации, когда, действительно, в одном человеке живет в вирус в течение многих месяцев. Это ситуации редкие и экзотические, но такое бывает, например, у человека с подавленной иммунной системой при гриппе.
Как остановить эволюцию вируса?
И здесь есть связь с одним из возможных механизмов эволюции этого вируса (что гриппа, что коронавируса), которая относится к возможности одновременного заражения одного человека или даже конкретно одной клетки двумя разными вариантами. Они могут пожениться и сделать детишек. И детишки будут нести кусочки генетической информации от обоих родителей. Для вируса гриппа это называется «реассортация», а для коронавируса — «рекомбинация». И это тот механизм, который может, как мы знаем по гриппу, приводить к возникновению вариантов с радикально новыми свойствами. И, например, все большие пандемии гриппа XX и XXI века вызывались такими реассортантными, перемешанными вариантами. И понятно почему: потому что это что-то радикально новое с точки зрения нашей иммунной системы, с чем она не умеет справляться.
Гриппу это немножко легче делать, у него геном фрагментирован, в отличие от коронавируса. Но тем ни менее коронавирус, как известно, это тоже делает, и делает достаточно активно.
Нам известно, что такой процесс лежал в основе нашего человеческого коронавируса. Была знаменитая работа, когда из летучих мышей в Лаосе выделили вирусы, которые гораздо более близки, чем что бы то ни было, что мы знали до этого, к нашему человеческому коронавирусу. И разнообразие вариантов, которое выделено из летучих мышей, показывает, что человеческий коронавирус своей эволюционной историей, еще до того как он перескочил в человека, является потомком нескольких событий такой рекомбинации. То есть этот геном фактически мозаичный. Мы по-прежнему не знаем, из каких именно животных произошел перескок напрямую в человека, но теперь мы видим гораздо более близких родственников нашего человеческого коронавируса, чем что бы то ни было, что мы знали до этого.
В том, что наш человеческий коронавирус является потомком многих событий рекомбинации, кроется некоторая угроза, потому что здесь есть две проблемы. Во-первых, коронавирус может продолжать рекомбинировать разные варианты коронавируса, которые существуют внутри популяции человека сейчас, могут продолжать рекомбинировать друг с другом. То есть, например, «Альфа» может рекомбинировать с «Дельтой» и сделать некий гибрид, и такое время от времени наблюдается. Я не думаю, что это большая проблема, потому что пока что весь вирус в людях достаточно друг на друга похож. И сочетание разных вариантов, которые друг на друга похожи, не даст ничего радикально нового.
Никто ничего похожего не видел, но есть гипотеза, что такой достаточно легкий обмен коронавирусом между человеком и другими видами, которые мы наблюдаем, в принципе, дает достаточно благоприятную почву для рекомбинации между человеческим коронавирусом и какими-то другими вариантами коронавируса, которые сейчас циркулируют в каких-либо животных. Это то, что вызывает некоторые опасения, если мы опять-таки ориентируемся на вирус гриппа, потому что вирус гриппа таким образом и возникает.
Самое лучшее, что мы можем сделать сейчас, — это остановить эволюцию этого вируса, хоть мутационную, хоть рекомбинационную. И основной инструмент, который у нас есть, чтобы ее замедлить или остановить, — это сделать так, чтобы вируса было как можно меньше. Нет вируса — нечему эволюционировать.
Если мы вакцинируемся и носим маски, мы перерезаем цепочки передачи этого вируса и лишаем его возможности адаптивно эволюционировать, приобретать новые, полезные для вируса и вредные для нас мутации.
Конечно, вакцинация снижает вероятность того, что вы сами заразитесь, а также снижает вероятность того, что вы, заразившись, инфицируете кого-то другого, и таким образом вы перерезаете эти цепочки. То же самое с ношением масок, с любыми нефармацевтическими средствами ограничения, которые есть в нашем распоряжении. Это замедляет и улучшает эпидемиологическую ситуацию, и это также улучшает эволюционную ситуацию: вирус эволюционирует и адаптируется медленнее.
Подробнее об эволюции вируса рассказывается в передаче Алексея Семихатова «Вопрос науки».
