Древняя вирусная ДНК оказалась ключевой для раннего развития эмбрионов
Участок ДНК, доставшийся мышам от древних вирусов, играет решающую роль на самых ранних стадиях эмбрионального развития. К такому выводу пришли ученые из Лаборатории медицинских наук MRC (Великобритания), опубликовавшие результаты исследования в журнале Science Advances.
Речь идет о вирусной последовательности MERVL — фрагменте генома, который активируется вскоре после оплодотворения. Как показало исследование, MERVL запускает гены, придающие клеткам эмбриона тотипотентность, то есть способность превратиться практически в любой тип клеток организма. Активация этой последовательности происходит под действием транскрипционного фактора Dux, который, по сути, инициирует развитие эмбриона. (Транскрипционные факторы — это белки, которые связываются с ДНК в строго определенных местах; включают или выключают гены; управляют тем, какие инструкции из ДНК будут считаны и превращены в РНК и белки.)
Однако роль Dux двойственна. Хотя он необходим на раннем этапе, его длительная активность приводит к гибели клеток. У человека близкий аналог этого белка — DUX4 — при патологической активации вызывает тяжелое наследственное заболевание, фасциоскапулохумеральную мышечную дистрофию (ФСГМД), сопровождающуюся прогрессирующей атрофией мышц. Заболевание остается неизлечимым.
Ученые применили метод активации CRISPR (CRISPRa). В отличие от классической технологии CRISPR, разрезающей ДНК, CRISPRa позволяет усиливать работу выбранных генов без изменения их последовательности. С помощью этого подхода исследователи по отдельности активировали Dux и MERVL в эмбриональных стволовых клетках мышей.
Эксперименты показали, что активация одного лишь MERVL делает клетки тотипотентными, но этого недостаточно для полноценного воспроизведения раннего эмбрионального состояния. Активация только Dux, напротив, приводила к формированию клеток, более точно соответствующих естественным клеткам раннего эмбриона. Это указывает на то, что Dux запускает ключевые гены развития независимо от MERVL, хотя на ранних стадиях они работают совместно.
Ученые также выяснили, что токсичность Dux на поздних этапах развития связана не с MERVL, а с активацией гена NOXA. Этот ген кодирует белок, запускающий запрограммированную гибель клеток. Когда исследователи удалили NOXA, вредное воздействие Dux значительно снизилось. Таким образом, именно NOXA оказался основным медиатором клеточной гибели.
Важно, что уровень NOXA повышен и при ФСГМД. Авторы работы предполагают, что ингибирование NOXA может стать перспективной терапевтической стратегией для защиты мышечных клеток у пациентов с этим заболеванием.
Хотя последовательность MERVL отсутствует в геноме человека, ученые считают, что у людей могут существовать функциональные аналоги — также унаследованные от древних вирусов. По словам независимых экспертов, результаты работы поднимают важные вопросы о том, насколько сходны механизмы раннего развития у мышей и человека и какие вирусные фрагменты ДНК могут играть ключевую роль в регуляции человеческого эмбриогенеза.
