Генную терапию ВИЧ испытали на макаках
Метод генной терапии, призванный обуздать ВИЧ и долгое время не находивший поддержки, может получить новый импульс — он помог нескольким обезьянам из числа участвовавших в испытании. Его результаты опубликованы в журнале Science Translational Medicine.
Больше года назад 19 макакам-резусам, зараженных искусственным вирусом SHIV (гибридом ВИЧ и его обезьяньей версии SIV), ввели единственную инъекцию экспериментального препарата. Он внедрил животным ген, кодирующий антитело, блокирующее рецептор CCR5. Именно к этому белку на поверхности клеток цепляется вирус, чтобы начать свою разрушительную деятельность.
У шести особей зафиксировано «функциональное излечение» — то есть инфекция остается под контролем. На полное выздоровление не рассчитывали — с этим подходом оно маловероятно; но он, по крайней мере, мог бы избавить инфицированных от пожизненного приема антиретровирусных препаратов.
Эксперимент опирается на два направления исследований. Первое связано с успехами (хоть и ограниченными) у обезьян, где применялась похожая генная терапия, доставляющая сильно действующие «широко нейтрализующие» антитела против SHIV (bNAb). В основе второго — редкая мутация в гене CCR5: унаследовавшие ее от обоих родителей обладают высокой устойчивостью к ВИЧ и при этом не страдают от заметных побочных эффектов. Это открытие уже помогло полностью вылечить от ВИЧ нескольких человек, которым для лечения рака крови пересаживали стволовые клетки доноров с такой особенностью.
«ВИЧ и CCR5 связывает настоящая "лав-стори", и если помешать вирусу добраться до его "возлюбленного", романа у них не получится», — говорит профессор Джона Сача из Орегонского университета здоровья и науки, руководивший исследованием.
Один укол и атака иммунитета
В качестве вектора для доставки гена в организм обезьян применили аденоассоциированный вирус (AAV). Обычно безопасный, для генетической модификации большего числа клеток он вводится в высоких дозах, что чревато серьезными осложнениями. Однако в новом испытании удалось ограничиться одним внутримышечным уколом — и обошлось без побочных эффектов.
Тем не менее у семи животных иммунная система распознала блокатор CCR5 как чужеродный белок и устроила против него мощную атаку. Как ни странно, спустя примерно 5–14 месяцев у четырех из них было обнаружено антитело к CCR5. «Мы про них забыли, а они вдруг сами по себе начали заново вырабатывать это антитело. Это моя любимая деталь во всей истории», — признается Сача.
Еще в 2009 году было доказано, что генная терапия широко нейтрализующими антителами может защитить здоровых обезьян от заражения ВИЧ — то есть работает как своего рода вакцина. Однако в небольших опытах на здоровых людях этот метод дал лишь низкие уровни антител.
В 2019-м вирусолог Рональд Дерозье из Университета Майами сообщил, что этот подход полностью излечил одну обезьяну (вирус у нее и сейчас не выявляется) и еще у двух обуздал инфекцию. По данным из Nature Medicine от 2023 года, небольшое исследование похожего способа на людях дало неоднозначные, но обнадеживающие результаты.
Мнение исследователя и оценки коллег
Сача скептически оценивает шансы применения своей идеи с антителом к CCR5 на людях. «Не думаю, что это сработает само по себе. Честно говоря, мне кажется, нужно комбинировать это с bNAb», — считает он.
Генная терапия — это самое перспективное направление в функциональном лечении ВИЧ, убежден профессор Стивен Дикс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско: «Если бы мне нужно было выбрать одну стратегию, в которую стоит вкладываться нашей области, я бы выбрал именно эту».
Но у Дикса и других специалистов остаются опасения по поводу безопасности. Успеет ли периодическая проверка крови у человека вовремя зафиксировать отказ генной терапии, чтобы не допустить повторного роста уровня ВИЧ и серьезного вреда для здоровья? Если искусственное антитело окажется опасным, можно ли снабдить вектор «аварийным выключателем»? Если вектор заразит немышечные клетки, не повредит ли он печени, как это бывало при других видах генной терапии на основе AAV?
