Новый подход к удалению отходов из мозга поможет в лечении болезни Альцгеймера

Исследователи все больше присматриваются к глимфатической системе — «канализации», выводящей отходы из мозга, — как мишени для лечения болезни Альцгеймера. Новый подход, помогающий удалять из мозга мышей токсичные скопления белков, связанных с заболеванием, улучшил результаты их тестов на память и обучаемость.

Метод основан на воздействии на рецептор DDR2, который чаще изучают в контексте здоровья легких. «Если заблокировать путь DDR2, теоретически будет вырабатываться меньше бета-амилоидного белка, и одновременно усилится выведение его остатков. Мы надеемся, что в итоге это поможет обратить вспять развитие болезни Альцгеймера», — говорит профессор Ли Цзя из Гуанчжоуского медицинского университета, руководивший исследованием.

Считается, что болезнь Альцгеймера запускает накопление в мозге амилоидных бляшек и тау-клубков — неправильно свернутых белков. Уже есть и разрешены к применению в клинической практике удаляющие их препараты, но они не приносят значительного облегчения симптомов. Поэтому ведется активный поиск других подходов, направленных, например, на улучшение работы глимфатической системы.

Находка в легких

Среди множества мишеней для этого улучшения — встроенный в клеточную мембрану дискоидиновый домен-рецептор 2 (DDR2). Изначально он изучался применительно к легочному фиброзу. Это заболевание возникает, когда сеть белков, окружающих клетки (так называемый внеклеточный матрикс), дает сбой: откладывается слишком много коллагена — структурного белка, что ограничивает доступ кислорода к клеткам.

Ученые догадывались, что дисфункция внеклеточного матрикса может быть связана с отложением белков амилоида и тау при болезни Альцгеймера, приводя к сходным последствиям. «Нехватка кислорода как раз может быть причиной проблем с мышлением и памятью», — предполагает Ли.

Для начала исследователи проштудировали базы данных тканей человека и обнаружили, что в норме DDR2 почти не встречается, а образцы мозга людей с болезнью Альцгеймера им, напротив, изобилуют.

«Мы первыми подтвердили, что DDR2 в больших количествах присутствует в тканях мозга при болезни Альцгеймера», — говорит соавтор исследования Су Цзинь, изучавшая роль DDR2 в легочном фиброзе.

Ученые провели серию экспериментов на клетках человека и приматов, а также на мышах, результатами чего поделились в препринте на medRxiv. Они показали, что при болезни Альцгеймера три типа клеток наращивают количество DDR2 в мембранах:

• реактивные астроциты, которые окружают скопления бета-амилоида,
• периваскулярные фибробласты, меняющие свою активность до наступления болезни Альцгеймера,
• эпителиальные клетки сосудистого сплетения, ответственные за выработку спинномозговой жидкости.

Эти результаты позволяют предположить, что воздействие на DDR2 может одновременно влиять на разные аспекты болезни Альцгеймера, отмечает Шицзю Гу из Гарвардского университета. Однако, учитывая сложность заболевания, он «поставил бы большой знак вопроса, что его можно обратить вспять».

Помощь мозгу в очистке

Исследователи разработали моноклональное антитело, нацеленное на уничтожение рецепторов DDR2. У мышей с болезнью Альцгеймера оно улучшило как пространственное обучение, так и память; сканирование мозга показало снижение уровня DDR2, уменьшение количества амилоидных бляшек и усиление работы глимфатической системы.

«Результаты на мышах в целом обнадеживают и, насколько это возможно для мышиной модели, довольно впечатляют, — оценивает Гу. — Они подтверждают значение глимфатической функции и динамики мозговых жидкостей для здоровья мозга. Это позволяет предположить, что DDR2 — подходящая мишень для потенциального лечения болезни Альцгеймера».

То, что удалось выйти за рамки простого воздействия на амилоидные бляшки, — несомненный успех, считает Сезар Кунья из Центра фундаментальных метаболических исследований Novo Nordisk. Но у подопытных мышей была наследственная форма болезни Альцгеймера, поэтому неясно, поможет ли разработка при гораздо более распространенной болезни с поздним началом.

Повышение уровня DDR2 наблюдается у людей как с семейной, так и с поздней формой болезни Альцгеймера, возражает Су. Кроме того, экспрессия DDR2, по ее словам, усиливается при старении и гипоксии — факторах риска при болезни Альцгеймера с поздним началом.

Начаты клинические испытания с использованием радиоактивной метки для отслеживания уровня DDR2 в мозге людей с болезнью Альцгеймера, чтобы определить, куда направлять антитело. Кроме того, антитело хотят уменьшить, чтобы ему проще было преодолевать гематоэнцефалический барьер, заключил Ли.