В грибах научились редактировать гены для поиска новых лекарств от рака
Исследователи из Пенсильванского университета создали новый инструмент для редактирования генов грибов, который позволил «разбудить» ранее неактивные участки их ДНК и обнаружить восемь неизвестных науке молекул. Три из них уже показали перспективные противораковые свойства в лабораторных экспериментах. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Biotechnology.
Почему грибы так интересуют ученых
Хотя именно грибы подарили человечеству пенициллин и статины — препараты для снижения уровня холестерина, — их генетика до сих пор изучена гораздо хуже, чем геномы животных или растений.
«Такое пренебрежение довольно примечательно, учитывая, как грибы повлияли на современную медицину, — говорит руководитель исследования, инженер-химик Сюэ "Шерри" Гао. — От случайного открытия пенициллина до статинов, снижающих уровень холестерина, мы обязаны многими недавними прорывами в области долголетия химии грибов. Но, несмотря на это, подавляющее большинство представителей царства грибов остаются "черным ящиком".»
Проблема в том, что в лабораторных условиях многие грибы отключают гены, которые в природе помогают им вырабатывать сложные химические вещества для защиты от бактерий и конкурентов. Именно среди этих соединений могут скрываться будущие лекарства.
Новый способ «разбудить» скрытые гены
Чтобы получить доступ к этим молчащим участкам генома, ученые разработали систему редактирования ДНК fPE7max.
В отличие от классического CRISPR-Cas9, который разрезает обе цепи ДНК и иногда вызывает нежелательные мутации, новая технология использует так называемое прайм-редактирование. Она позволяет точечно переписывать генетический код без полного разрыва молекулы ДНК, что делает изменения значительно более точными.
Однако адаптировать этот подход для грибов оказалось непросто. Исследователи усилили систему специальным белком, который защищает направляющую РНК — своеобразную «инструкцию» для редактора генома — от разрушения внутри клетки. Кроме того, они временно подавили механизм восстановления ДНК, благодаря которому гриб обычно отменяет внесенные изменения.
В результате эффективность редактирования приблизилась к 90%.
Восемь новых молекул
Используя новую технологию, команда активировала ранее неработающие гены у нескольких видов плесневых грибов, включая представителей родов Aspergillus и Penicillium.
«Мы выделили 18 различных сложных молекул, восемь из которых обладали химическими структурами, совершенно новыми для науки, — рассказал первый автор исследования Чуньсяо Сунь. — Из этих обнаруженных молекул три продемонстрировали многообещающие противораковые свойства. Эти молекулы могут служить исходными соединениями для лечения заболеваний, открывая важный новый путь для разработки лекарств».
По его словам, одна из новых молекул уже показала избирательную токсичность в отношении клеток рака молочной железы, печени и лейкемии человека.
Для проверки метода исследователи активировали ключевой ген laeA, который управляет сразу большим числом биохимических процессов в клетке. Это позволило включить целые группы ранее неактивных генов и получить вещества, которые раньше оставались скрытыми.
«Это убедительное доказательство концепции, демонстрирующее, что следующее поколение жизненно важных терапевтических средств, возможно, уже существует в природе», — отметила Гао.
Теперь ученые планируют применить fPE7max к гораздо большему числу видов грибов. Они рассчитывают отказаться от случайного поиска полезных природных соединений и перейти к систематическому изучению грибов как источника новых лекарств, в том числе препаратов против онкологических заболеваний.
