Ученые из Института цитологии и генетики СО РАН изучают, как восстановить работу фермента триптофангидроксилазы 2, необходимого для выработки серотонина в мозге. Мутации в гене этого фермента могут вызывать тяжелые наследственные заболевания, включая психические. Они нарушают пространственную структуру белка. В результате молекулы становятся нестабильными, быстрее разрушаются и хуже выполняют свои функции.
Один из перспективных подходов — использование фармакологических шаперонов, небольших молекул, которые «помогают» белкам принимать правильную форму и восстанавливать активность. Впервые ученые показали, что ионы железа и марганца могут стабилизировать триптофангидроксилазу 2 в пробирке. Открытие может помочь определить участки молекулы, на которые стоит воздействовать при создании будущих препаратов.
Эксперименты на рыбах Danio rerio показали, что соли железа токсичны и не подходят для прямой терапии, хотя в теории могли бы повышать активность фермента. Шаперонные свойства марганца ученые обнаружили случайно: пытаясь создать модель болезни Паркинсона с помощью хлорида марганца, они выяснили, что высокие дозы ионов увеличивают активность фермента в мозге рыб.
Однако сами по себе железо и марганец непригодны для лечения — железо плохо проникает в мозг и в избытке опасно, а марганец в больших концентрациях токсичен. Зато эти элементы позволяют выявить «мишени» в структуре фермента и понять, как его стабилизировать.
Дальнейшие шаги включают изучение механизма действия ионов на рекомбинантных белках и создание компьютерных моделей. Ученые надеются, что результаты помогут в будущем разработать безопасные шапероны, способные восстанавливать работу фермента при наследственных заболеваниях. Первые выводы планируют получить уже к концу года.
Предварительные результаты опубликованы в «Бюллетене экспериментальной биологии и медицины» и Neurochemical Journal, пишет Наука.рф.
