Что ограничивает продолжительность жизни: клонирование дало подсказку

Клонирование животных может пролить свет на то, какие процессы ограничивают продолжительность жизни человека. К такому выводу пришли польские исследователи, проанализировав результаты ранее опубликованных работ. Согласно их гипотезе, ключевую роль в обычном старении могут играть нарушения систем, управляющих активностью генов.

При клонировании многие из этих систем как бы перезапускаются, тогда как мутации в ДНК клетки-донора в основном сохраняются. Однако из ядра взрослой клетки может развиться новое животное, способное прожить обычную по продолжительности жизнь. Авторы считают это важной подсказкой, хотя их предположение еще предстоит проверить.

Обзор подготовили независимый исследователь из Варшавы Михал Бартошевич и Мариуш Немчик из Варшавского медицинского университета. Собственных новых экспериментов они не проводили. Статья опубликована в журнале Aging.

Что меняется при клонировании

При клонировании ядро взрослой клетки переносят в яйцеклетку, из которой предварительно удалили ее собственное ядро. Ферменты яйцеклетки помогают перенесенному ядру начать управлять развитием эмбриона. Именно таким методом была создана овечка Долли.

Почти все клетки организма содержат одинаковую ДНК, но клетки кожи и нервной системы используют разные участки генома. Их активность регулируют химические метки на ДНК и связанных с ней белках. Эта система называется эпигенетической.

При клонировании эпигенетические метки сбрасываются особенно основательно, но другие возрастные изменения ведут себя по-разному. Например, у одних клонов теломеры — защитные концевые участки хромосом — имеют нормальную длину или становятся длиннее, а у других остаются короткими, как у клеток-донора. Большую часть митохондрий, обеспечивающих клетку энергией, клон получает от яйцеклетки. При этом уже возникшие мутации в ядерной ДНК донора обычно наследуются.

Повреждения ДНК накапливаются

Генетики считают необратимые повреждения ДНК самым трудным для устранения ограничением жизни, но сомневаются, что именно они объясняют большую часть обычного старения. В подтверждение они приводят исследование, в котором в одной генетической линии провели 25 последовательных раундов клонирования. Признаков того, что повреждения ДНК сокращали жизнь животных, не обнаружили.

Однако со временем такие повреждения все же могут стать решающими. В другом эксперименте, продолжавшемся 20 лет, ученые многократно клонировали мышей, используя потомков одного исходного донора. После 27-го поколения успешных попыток стало меньше, а 58-е поколение оказалось последним. В ДНК накопились крупные структурные нарушения и смертельные мутации.

Несколько пределов жизни

Исследователи полагают, что возрастные нарушения вряд ли вызваны одним универсальным механизмом. В своей схеме они выделяют три группы ограничений: нарушения регуляции генов, необратимые повреждения ДНК и накопление изношенных белков и клеточных компонентов, которые не успевают удаляться системами очистки организма. Для человека на первое место они ставят регуляцию генов.

Механизмы влияют на специализацию клеток, использование питательных веществ, воспаление, реакцию на гормоны и восстановление тканей. Они также связаны с работой теломер, митохондрий и стволовых клеток, обновляющих ткани. Свою роль играют и сенесцентные, или состарившиеся, клетки. Они перестают делиться, но не погибают и выделяют вещества, вызывающие воспаление и способные повреждать соседние ткани.

Авторы также опираются на идеи биолога Михаила Благосклонного. Он предположил, что программы, полезные для роста организма, могут приносить вред, если продолжают действовать в более позднем возрасте.

Почему лечение действует по-разному

Согласно предложенной схеме, лечение может помочь только тогда, когда воздействует на проблему, которая в данный момент ограничивает выживание ткани. Если ее устранить, главным препятствием может стать другое нарушение.

В качестве примера исследователи приводят рапамицин. Препарат способен продлевать жизнь мышам с обычным старением, даже если его начинают давать в пожилом возрасте. Отчасти это связывают с подавлением сигнального пути роста mTOR — внутриклеточной протеинкиназы, которая выступает главным регулятором роста, деления, метаболизма и выживания клеток.

Но у мышей с дефектным геном восстановления ДНК, которые старели необычно быстро, рапамицин снижал активность этого пути, не продлевая жизнь. Ограничение калорий, напротив, помогало им жить дольше. Благосклонный предположил, что повреждения ДНК могли погубить этих мышей прежде, чем избыточные сигналы роста успели сыграть существенную роль. Это остается одним из возможных объяснений различия, а не установленным фактом.

Перепрограммирование старых клеток

Еще одно направление исследований — частичное перепрограммирование. Ученые активируют три гена — OCT4, SOX2 и KLF4, — чтобы приблизить состояние клеток к более молодому.

В одном эксперименте эти гены доставили с помощью модифицированного вируса самцам мышей в возрасте 124 недель. Медианная продолжительность их оставшейся жизни увеличилась более чем вдвое. Речь идет именно о времени, которое животным оставалось прожить после вмешательства, а не обо всей продолжительности их жизни.

Безопасность метода остается под вопросом. В других экспериментах на мышах близкий набор из четырех генов вызывал опухоли в нескольких органах.

Что показывают эпигенетические часы

С возрастом меняется расположение химических меток — метильных групп — на ДНК. Эпигенетические часы анализируют эти метки, например в крови или слюне, чтобы оценить биологический возраст или скорость старения.

Авторы обзора считают, что существующие часы смешивают два вида изменений. Одни могут способствовать старению — их исследователи называют изменениями первого типа. Другие, второго типа, могут помогать организму реагировать на повреждения.

Устранение вредных изменений способно одновременно снизить показания часов и принести пользу. Но подавление защитных реакций тоже может уменьшить оценку возраста, ухудшив при этом способность организма справляться с повреждениями.

Например, расчетный возраст может повышаться после операции, беременности или инфекции, а затем снижаться во время восстановления. Показания также меняются в течение суток: около полуночи организм по этим оценкам выглядит моложе всего, а около полудня — старше всего.

Когда часы расходятся

Некоторые новые эпигенетические часы пытаются отделить вредные изменения от полезных ответных реакций. В одном повторном анализе две такие модели применили к данным 34 взрослых с избыточным весом, которые шесть недель принимали добавки омега-3.

Оценка возраста по часам, предназначенным для отслеживания повреждений, снизилась на 6,1 года. Показатель часов, отслеживающих полезные реакции, вырос на 6,2 года. При этом пока не доказано, что какая-либо из этих моделей способна предсказывать состояние здоровья. Поэтому само по себе снижение расчетного возраста трудно интерпретировать. Оно не обязательно означает, что человек станет здоровее или проживет дольше.

Небольшие изменения у людей

В обзоре рассматриваются более десятка исследований с участием людей: от восьминедельной программы изменения образа жизни для шести женщин до работы с участием 3567 взрослых, носивших трекеры активности.

В двухлетнем исследовании CALERIE 220 здоровых взрослых без ожирения распределили в группы: одной предложили сократить потребление калорий на 25%, другой — питаться как обычно. Ограничение калорий замедлило показатель DunedinPACE, оценивающий скорость старения, но для нескольких других часов убедительных изменений сверх возможных случайных колебаний не обнаружили.

В трехлетнем анализе DO-HEALTH с участием 777 пожилых взрослых прием омега-3 замедлил старение по трем из четырех эпигенетических часов. Добавление витамина D и домашних упражнений дало дополнительный эффект по одним из часов. Однако ни одно из этих исследований не показало, что участники прожили дольше.

В другой небольшой работе у 42 человек, принимавших добавку на основе альфа-кетоглутарата, сообщили о среднем снижении расчетного возраста на восемь лет. Но тест учитывал только девять участков ДНК, а независимые группы пока не подтвердили результат.

Что еще нужно проверить

Предложенная схема пока не проверена целиком. Не установлено и то, какой вклад каждое из предполагаемых ограничений вносит в обычное старение человека. Она также не объясняет, что запускает старение и лежит ли в основе всех возрастных изменений один процесс.

По мнению авторов, стоит изучать сочетания методов — например, восстановление регуляции генов и удаление сенесцентных клеток. Но пользу и безопасность таких подходов необходимо проверять напрямую.

Исследователи предлагают прежде всего сосредоточиться не на рекордной продолжительности жизни, а на безопасности и увеличении числа лет, прожитых в хорошем здоровье. Для этого они предлагают проводить контролируемые испытания хорошо изученных препаратов и создать бесплатную общедоступную базу данных, которая поможет находить перспективные сочетания методов.

Кроме того, нужны долгосрочные исследования в разных группах населения, чтобы выяснить, действительно ли снижение показаний эпигенетических часов предсказывает более долгую и здоровую жизнь.