Молчащая X-хромосома защищает женский мозг от старения, установили нейробиологи

Женщины, как правило, живут дольше мужчин и часто более устойчивы к возрастному снижению когнитивных способностей. Источником этой устойчивости может быть вторая X-хромосома в женских клетках, ранее считавшаяся «молчащей», установили авторы нового исследования в журнале Science Advances.

Они обнаружили, что, по крайней мере, у самок мышей старение запускает экспрессию генов на обычно инактивированной (молчащей) X-хромосоме в клетках гиппокампа — области мозга, критически важной для обучения и памяти. Усиление экспрессии одного из этих генов у взрослых мышей обоих полов улучшает их когнитивные способности. Если эти результаты подтвердятся у людей, значит, мозг женщин защищен их второй X-хромосомой по мере старения — и это открытие может привести к разработке будущих терапий для улучшения когнитивных функций у всех.

Двойная доза

В женских клетках обычно две X-хромосомы — по одной от каждого родителя; в мужских — одна X и одна Y. На ранних этапах развития одна из двух X-хромосом в женских клетках инактивируется — покрывается различными белками и молекулами РНК, которые предотвращают экспрессию ее генов. Какая из них «замолчит» — то есть от какого родителя она получена — определяется случайным образом, и ткани организма представляют собой мозаику из обоих типов.

Теоретически и женские, и мужские клетки имеют одну активную X-хромосому, поэтому женские клетки имеют «такую же дозу X-хромосомы, как и мужские», говорит нейробиолог и невролог Дена Дубал из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, руководившая исследованием. Но ученые знают, что все не так просто: около 30% генов на так называемой молчащей X-хромосоме у людей активны — хотя этот процент варьируется среди женщин. Тем не менее, до сих пор мало известно, как экспрессия генов на менее активной X-хромосоме отличается в разных тканях или как меняется с возрастом.

Исследователи вывели лабораторных мышей, генетически модифицировав их так, чтобы указать, какая из X-хромосом будет молчать — для того чтобы в дальнейшем было проще отслеживать их активность. Затем изучались обе хромосомы в девяти основных типах клеток, включая нейроны гиппокампа как молодых, так и старых особей.

Около 100 генов инактивированной хромосомы по крайней мере в одном типе клеток были активнее у старых мышей по сравнению с молодыми, причем один ген — Plp1 — в нескольких типах клеток. Он кодирует компонент миелина — защитного покрытия нейронов.

Человеческий аналог этого гена, как показали исследования трупов, экспрессируется на более высоком уровне в парагиппокампе у женщин, чем у мужчин.

Пробуждение

«Это смена парадигмы — узнать, что молчащая X-хромосома не спит», — говорит Дубал.

Она надеется, что эта работа в конечном итоге приведет к разработке антивозрастной терапии. Старые мыши обоих полов, которым усилили экспрессию Plp1 в гиппокампе с помощью генной терапии, показали лучшие результаты в тесте на навигацию в лабиринте.

«Эти результаты согласуются с предыдущими выводами о том, что у женщин медленнее темпы метаболического старения мозга, и они, как правило, превосходят мужчин в когнитивных тестах даже после постановки диагноза болезни Альцгеймера», — прокомментировала нейробиолог Лайза Москони из Медицинского колледжа Вейл Корнелл в Нью-Йорке.

При этом, правда, женщины проводят бо́льшую по сравнению с мужчинами часть своей жизни в худшем состоянии здоровья и гораздо чаще заболевают болезнью Альцгеймера. Дальнейшие исследования должны выяснить предпосылки к такой двойственности.