Создано принципиально новое лечение вирусов
Ученые нашли соединения, помогающие клеткам противостоять вирусной инфекции путем активации защитного механизма. Такой подход позволит создать антивирусные препараты, эффективные против любых типов вирусов и безопасные для зараженных клеток.
Целебные вещества, запускающие интегрированный стрессовый ответ клеток, были выбраны из почти 400 000 молекул. Их проверили на человеческих клетках in vitro и на мышах in vivo.
«Мы очень воодушевлены этой работой, которая позволяет использовать стрессовый ответ клеток-хозяев для разработки антивирусных препаратов широкого спектра действия», — признался инженер биомедицины Джеймс Коллинз из Массачусетского технологического института (MIT).
Усиление клеточной защиты
Интегрированный стрессовый ответ в человеческих клетках активируется при вирусной инфекции, а также при других видах стресса, например, голодании. В случае заражения он запускается двухцепочечной РНК — молекулой, образующейся при репликации вирусов. При ее обнаружении клетка останавливает синтез белков, что лишает вирус ресурсов, необходимых для размножения.
Соединения, усиливающие этот путь, могут стать основой для новых антивирусных препаратов широкого спектра действия.
«Обычно антивирусные препараты разрабатываются для конкретного вируса. В данном случае мы предположили, что модуляция стрессового ответа клетки может дать новый класс антивирусных средств, действующих на клетки-хозяева и влияющих на фундаментальные механизмы репликации любых вирусов», — объяснил бывший постдок MIT Феликс Вонг, генеральный директор биотехнологической компании Integrated Biosciences.
Для поиска таких соединений исследователи разработали инновационный оптогенетический скрининг. Они модифицировали белок PKR, активирующий стрессовый путь, сделав его чувствительным к свету.
Таким остроумным способом ученые проанализировали почти 400 000 коммерчески доступных и запатентованных химических соединений. Каждое из них тестировалось на человеческих клетках при одновременном воздействии синего света, имитирующего вирусную инфекцию.
Анализ выживаемости клеток позволил выявить соединения, повышающие способность клеток блокировать размножение вирусов. Таких было отобрано около 3500, из которых затем выделили восемь наиболее эффективных.
Борьба с инфекцией
После дополнительных тестов на токсичность и эффективность ученые определили три лучших кандидата: IBX-200, IBX-202 и IBX-204.
В клетках, зараженных вирусами Зика, герпеса или респираторно-синцитиальным вирусом человека, эти соединения значительно снизили вирусную нагрузку. IBX-200 также успешно уменьшило количество вируса и улучшило симптомы у мышей, инфицированных герпесом.
Эксперименты, подробности которых изложены в Cell, показали, что соединения активируют фермент, участвующий в обнаружении стресса, что усиливает клеточный ответ на вирусную инфекцию. При этом на незараженные клетки они не оказывают влияния.
В дальнейшем исследователи планируют изучить действие этих соединений на более широкий спектр вирусов, а также найти другие молекулы, активирующие интегрированный стрессовый ответ и связанные с ним защитные механизмы клеток. Тогда можно будет переходить к клиническим испытаниям на людях.
