Спустя 180 лет после открытия наркоза выяснили, как он работает на молекулярном уровне
Анестезиологи и биологи объединили усилия с физиками, чтобы понять, как ингаляционный наркоз работает на молекулярном уровне. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications — спустя 180 лет после первой операции с применением эфира для анестезии.
В общих чертах механизм известен давно. Анестетик действует на натриевые каналы нейронов, нарушая коммуникацию между ними, в результате чего пациент теряет сознание и способность двигаться.
«Натриевые каналы играют ключевую роль в обмене сигналами между нейронами в мозге, и анестезия нарушает эту связь. Поэтому есть все основания полагать, что потеря сознания, вызываемая летучими анестетиками, напрямую связана с их воздействием на натриевые каналы», — говорит профессор Хью Хеммингс из Медицинского колледжа Вейла Корнеллского университета, руководивший экспериментами.
Целью исследования был поиск конкретного сайта-мишени в натриевом канале, к которой присоединяется молекула анестетика. Опыты на млекопитающих здесь малоинформативны — их натриевые каналы слишком сложны и велики для детального структурного анализа.
Бактерия под наркозом
Поэтому взяли морскую бактерию Magnetococcus marinus и, воздействуя на нее севофлураном, изучали работу ее потенциал-управляемых натриевых каналов, которые намного примитивнее человеческих, но в целом имеют схожую биохимию.
«Летучие анестетики связываются за счет слабых, низкоаффинных взаимодействий, которые чрезвычайно трудно "поймать" структурными методами. Бактериальный канал, который ведет себя подобно нашему, но при этом достаточно мал, чтобы его можно было кристаллизовать, позволил наконец нам увидеть, где именно садится севофлуран и как он удерживает канал в неактивной форме», — объясняет анестезиолог Карл Херольд из Вейла, один из ведущих авторов.
Применяя рентгеноструктурный анализ высокого разрешения, ученые получили детальные «снимки» севофлурана, связанного с каналом. Они обнаружили небольшой «карман», где помещается молекула, на краю области, формирующей пору канала, но при этом в стороне от потока ионов натрия. Связывание в этом кармане стабилизирует канал в неактивном состоянии, что ослабляет функции нейрона по передаче электрических сигналов.
Чтобы убедиться в верности выводов, заменили всего одну аминокислоту в связывающем кармане — и наркоз больше не смог эффективно присоединяться, утратив способность инактивировать канал.
Что насчет млекопитающих?
Сейчас исследователи работают над тем, чтобы перенести полученные данные на нервную систему млекопитающих.
«Как анестезиологи, мы обязаны понимать механизмы действия этих препаратов, чтобы иметь возможность решать проблемы в тех случаях, когда у пациентов возникает нежелательная реакция на анестезию», — убежден Хеммингс.
«Те знания, которые мы получили, в перспективе помогут нам разработать более безопасные и избирательные анестетики с меньшим числом побочных эффектов», — добавил Херольд.
Кроме того, результаты исследования будут полезны в разработке лекарств, которые целенаправленно влияют на натриевые каналы при эпилепсии, аритмии или хронической боли.
