В России создали противовирусные нового поколения против гриппа

Ученые из Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН (ИОНХ РАН), Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и МИРЭА — Российского технологического университета провели уникальное исследование для создания противовирусных препаратов, сообщает Минобрнауки. Ученые выяснили, какой из подходов эффективнее против современных штаммов гриппа и нашли способ обойти маркерную мутацию вируса гриппа А/Н1N1, вызвавшего пандемию 2010 года. Научная статья вышла в журнале ChemMedChem.

Как вирус обходит лекарства

Проблема лечения гриппа сегодня состоит в том, что более 95 % циркулирующих штаммов устойчивы к классическим препаратам на основе адамантана.

Адамантан — это уникальный углеводород, чья молекулярная структура полностью повторяет элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза. Производные адамантана обладают высокой биологической активностью. На их основе созданы известные противовирусные препараты (ремантадин, амантадин) и средства для лечения болезней ЦНС.

Однако в случае с вирусом гриппа такие лекарства стали работать хуже в основном — из-за мутации S31N в ионном канале, образованном белком М2 вируса гриппа А, который находится в оболочечной мембране. Мутация изменяет структуру канала так, что лекарственные препараты перестают блокировать его. Поэтому существует острая необходимость разработки нового поколения соединений с противовирусной активностью.

Щит против мутаций

Авторы исследования создали серию гибридных конструкций, взяв за основу два типа каркасов (скаффолдов): классический адамантан — органический углеводород, известный своей способностью проникать сквозь мембраны; и декагидро-клозо-декаборатный анион, который принципиально чужд для живых организмов. К этим каркасам исследователи присоединили различные аминокислоты (триптофан, гистидин, метионин), чтобы найти идеальную «боеголовку» для поражения вируса.

Эксперименты, проведенные на клеточных культурах с актуальными штаммами вируса гриппа A/H1N1 — A/Moscow/78/2020 и A/Cheboksary/125/2020 — дали однозначный результат: лучше всех показало себя соединение на основе адамантана с природной аминокислотой L-триптофаном.

«Компьютерное моделирование взаимодействия вещества с белком-мишенью раскрыло секрет преимущества триптофан-содержащего соединения: молекула с триптофаном в канале вирусного белка принимает особую "шпилькообразную» форму, которая идеально перекрывает пору канала и блокирует транспорт ионов водорода. При этом лекарство "не замечает" мутации S31N и успешно ингибирует (подавляет) репликацию даже устойчивых штаммов вируса гриппа А», — прокомментировала результаты один из авторов исследования, ведущий научный сотрудник лаборатории химии бора и гидридов ИОНХ РАН, доктор химических наук Варвара Авдеева.

Химические модификации 

Ученые также сравнили два варианта носителей. Оказалось, что у каждого из них есть свои преимущества. Адамантан, природный мембранный «проникатель» великолепно доставляет активную молекулу прямо к вирусной мишени, что обеспечивает рекордную эффективность триптофанового производного.

Бороводородный кластер — «невидимка» для вируса. Поскольку бор не встречается в организме млекопитающих в таких формах, у вируса нет эволюционных механизмов защиты от него. Это значит, что к борным препаратам гораздо сложнее выработать устойчивость. К тому же, в отличие от плохо растворимого адамантана, соединения бора в виде солей щелочных металлов отлично растворяются в воде, что упрощает создание лекарств.

«Адамантан — это быстрый и точный курьер, а бороводородный кластер — скрытый агент, против которого у вируса нет иммунитета. Цель работы заключалась не в выборе одного победителя, а в создании комбинированной терапии, где адамантан доставит вещество, а борный кластер обеспечит инвариантность противовирусного действия, не давая вирусу шанса на развитие устойчивости», — объяснил еще один автор исследования, ведущий научный сотрудник ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, кандидат биологических наук Тимур Гараев.

По оценкам ученых, полученные данные открывают новые горизонты для создания препаратов не только против сезонного гриппа, но и против потенциальных пандемических штаммов и других РНК-содержащих вирусов. Следующий этап работы — разработка прототипов комбинированных лекарств, объединяющих лучшие свойства органических и неорганических молекулярных платформ.