Кто выиграет гонку: вирус, иммунная система или технологии?
Как вирус и общество воздействуют друг на друга? Какая вакцина эффективнее? Можно ли победить коронавирус COVID-19 навсегда? Почему внимание иммунологов и вирусологов сейчас приковано к Израилю?
Год назад мы все мечтали о том, что когда-нибудь появится вакцина, и срок, который назывался — не раньше конца года, — казался бесконечно далеким. Сейчас вакцина есть — и даже не одна. Общество пытается сопротивляться новому коронавирусу, но кто победит и как мы будем жить дальше?
Рассказывают гости программы «Вопрос науки» — вирусолог, член-корреспондент РАН Александр Лукашев и научный журналист, автор книги «Вирус, который сломал планету» Ирина Якутенко.
В первой части мы обсудили различные виды глобальной реакции на пандемию, эволюцию вируса и взаимодействие вируса и иммунной системы. Теперь поговорим на тему «Вакцины и новое равновесие».
Как действует иммунитет при встрече с вирусом?
И.Я.: Я выступлю адвокатом дьявола и скажу про клеточный и гуморальный иммунитет. В начале эпидемии очень много внимания уделялось клеточному иммунитету, и на него возлагались большие надежды, что он нас спасет. Но по мере того, как эпидемия развивается, у нас все больше данных, что вероятность заражения и тяжелого течения зависит в первую очередь от титра антител, в первую очередь от нейтрализующих. То есть чем их больше, тем эти вероятности ниже. Если клеточный иммунитет и важен, то его роль не первична по отношению к антителам. Поэтому можно сосредоточиться на них, тем более что это и проще.
А.Л.: Иммунная система работает у нас и при встрече с настоящим вирусом, и при использовании вакцин. У нас есть антиген — вирусный белок, который сначала попадает в так называемую антиген-презентирующую клетку, ее еще называют дендритной клеткой. Дальше эта клетка должна получить сигнал опасности — просто так она не будет реагировать. Это не такая маленькая чихуахуа, которая лает на всех подряд, а хорошая тренированная сторожевая собака: она знает, где есть опасность, где нет. Опасность — это или воспаление, или какие-то обломки клеток, или какие-то еще дополнительные фрагменты вируса.
Антиген-презентирующая клетка запускает две части иммунитета. Клеточный иммунитет и его основное действующее звено — это так называемые Т-лимфоциты — убийцы. Они узнают клетку, внутри которой сидит вирус, и ее убивают вместе с вирусом, но клетку не жалко в данном случае.
Второе — это B-лимфоциты, которые производят антитела. Антитела — это белковые молекулы, которые узнают фрагменты вируса, к нему прилипают и дальше работают как переключатели и выключатели, которые вирус делают неактивным. Они не просто мешают, они запускают процессы, которые вирус разваливают. Поэтому не совсем правильно представлять антитела как что-то, что просто узнаёт. Это как ключи, которые подходят к замку. Или, например, вот у вас мышеловка. Вы ее пальцем коснулись, где надо, она щелкнула — и все, она не опасна. А коснулись, где деревяшка, — ничего не произошло. Поэтому мы тут специально говорим, что нужны нейтрализующие антитела, которые не дают ему работать, не дают в клетку войти и ломают до входа в клетку. Таких антител, кстати, меньшая часть, к сожалению. А Т-лимфоциты — убийцы убивают клетку уже вместе с вирусом.
Обзор вакцин: какая лучше?
А.Л.: Теперь посмотрим основные вакцины, которые у нас сейчас есть на рынке. Начнем с векторных вакцин. «Вектор» значит «переносчик». Берется другой вирус и в него вставляется кусочек генома коронавируса, который будет производить самую узнаваемую, самую характерную, самую опасную его часть — шиповидный белок. На таком принципе работают вакцины «Спутник V» и AstraZeneca. Дальше этот вирус вводят человеку, он заражает наши клетки. Вирус одноразовый, он не опасный и не может размножаться. Он работает как камикадзе один раз: заразил клетку, произвел белок коронавируса, и все, дальше это никуда не идет. Сам белок производится изнутри клетки, как при настоящей коронавирусной инфекции. Это очень хорошо, потому что тогда наша иммунная система видит этот белок вируса в правильном контексте: как при настоящей коронавирусной инфекции.
Очень похожи по принципу действия так называемые РНК-вакцины: Pfizer и Moderna. Там в качестве вектора используется не вирус, а фрагмент РНК — это молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок коронавируса. Она упакована в специальную оболочку, которая позволяет ей проникнуть внутрь клетки и начать изнутри клетки производить вирусный белок.
Последние в нашем списке — цельновирионные вакцины. Это когда мы взяли живой вирус и его убили, сделали недееспособным, но структура осталась. Дальше мы вводим этот вирус, и иммунная система может его узнать, но сигнал опасности уже не такой сильный и есть риск его повредить. Насколько повредить, насколько несильный сигнал — мы не знаем. Мы только знаем, что на этом принципе действует китайская вакцина Sinovac, и для нее, к сожалению, сейчас не опубликовано результатов клинических исследований третьей фазы. Пока мы не можем вообще сказать, насколько она эффективна. Есть предварительные результаты, но окончательных я не видел.
И.Я.: Прямо скажем, они на грани. По бразильским данным, эффективность порядка 52%, притом что критерий ВОЗ о допуске вакцин в оборот — это 50% предотвращения заражения. Поэтому вакцина прямо по самому краю идет.
Когда мы про это рассказываем или когда читается курс иммунологии студентам, у слушателей создается впечатление, что это какое-то невероятное разумное существо — иммунная система, которая делает сложные, тонко выверенные шаги, чтобы целенаправленно уничтожать вирус. С одной стороны, да, а с другой стороны, все эти реакции некоторым образом случайны. Когда в клетку попадает нечто чужеродное, иммунная система начинает пытаться атаковать вообще все чужеродное, что она видит.
Не все антитела, которые образуются, останавливают вирус. Это делает считаное количество антител — нейтрализующие, их мало. И мРНК-вакцины не просто сохраняют этот наш спайк-белок, который эффективнее всего нейтрализовывать, чтобы вирус вывести из игры, так они еще и специально модифицированы — это даже лучше, чем у естественного вируса. Молекулы все время меняют свою форму, и нам нужна только одна форма этого спайк-белка, чтобы эффективно его нейтрализовать. И вот мРНК-молекула его именно в этой форме подает организму.
И мРНК-вакцины разрабатываются специально, чтобы были антитела к этой ахиллесовой пяте коронавируса. Все остальные вакцины производят много бесполезных антител.
А.Л.: Да, это действительно так, мРНК-вакцины дают, пожалуй, самый хороший антиген. Хотя по контексту они, наверное, сопоставимы с векторными вакцинами. Векторные тоже очень хорошо получаются. А вот к остальным вакцинам вопросов намного больше. А есть еще субъединичные и белковые вакцины, о которых мы не говорили. Это вакцины, в состав которых входит только отдельный шиповидный белок коронавируса.
Все производители вакцин пытаются натравить иммунную систему на шиповидный белок. Но когда доставляются только кусочки шиповидного белка, тут уже не факт, как это получится, и не факт, что мы сможем нашей иммунной системе всегда у всех вакцинированных показать, что это действительно опасно.
И.Я.: Одна из субъединичных вакцин, которая скоро выйдет, — это вакцина Novavax. Я думаю, она скоро запустится в широкий оборот. Такие вакцины идут всегда с адъювантом — специальным веществом, которое представляет собой раздражитель: он вызывает гнев и бешенство иммунной системы.
Novavax, основанный на полном спайковом белке SARS-CoV-2, плюс адъювант, активирующий иммунную систему, показали в третьей фазе очень неплохие результаты. Поэтому есть шанс, что у нас будет плюс одна разнообразная вакцина, что может быть очень полезно. У нас есть серьезные подозрения, что придется ревакцинироваться через какое-то время, потому что падает титр антител и это не прививка один раз на всю жизнь. И вот тут нам могут понадобиться разные типы вакцин, потому что, например, векторные вакцины обладают одним очень серьезным недостатком: с высокой вероятностью ими нельзя перепрививаться через короткий промежуток времени. Это связано с иммунитетом к коронавирусной компоненте, ведь вирусный вектор — это огромный вирус, в который вставлен только один белок спайк-белка, а антитела образуются ко всем белкам самого этого аденовируса и у человека образуется к нему тоже иммунитет, который снижает эффективность иммунного ответа при ревакцинации. Иммунная система видит столько много знакомого чужеродного антигена, что возмущается и немедленно сносит все иммунным ответом, не успевая разглядеть эту коронавирусную компоненту. Поэтому ревакцинация другим типом вакцины — это выход в данной ситуации. И нужно больше вакцин, хороших и разных, разных типов, чтобы у нас был выбор.
А.Л.: Есть еще плазмидные вакцины. Это не РНК, а бактериальная ДНК. Их легко производить и транспортировать и можно хранить при комнатной температуре. Они очень устойчивые и дешевые. То есть это те вакцины, которыми можно залить весь мир и дешево. Как они будут работать — посмотрим, но в разработке сейчас десятки таких вакцин. Принцип прост: мы можем закодировать в ДНК вирусную РНК.
И.Я.: Еще один вид — это вирусоподобные частицы. Это очень сложный, высокотехнологичный вид вакцин, который мне отдельно нравится тем, что их выращивают в клетках насекомых. Это когда создают пустую вирусную оболочку, в которой нет ДНК вируса или РНК, которая кодирует его белки, и есть только антиген, который несет эта оболочка. Это хорошо, потому что у нас нет иммунитета постороннего к вирусу. Но они сложны в производстве, очень дороги в хранении и в транспортировке.
Теоретически есть еще пептидные вакцины. Это когда мы даем не большой кусок нашего антигена, а маленькую нарезку, предполагая, что мы попадем в те кусочки, которые лучше всего стимулируют наши клетки-убийцы, или наши клетки, производящие антитела. Теория имеет место, есть даже российская вакцина, основанная на этом принципе, но пока есть большие вопросы практической реализации. Возможно, трудно угадать с эффективными фрагментами, и не факт, что вообще этот принцип окажется рабочим — есть вопросы к тем результатам, которые сейчас есть.
Когда мы говорим про разные страны, преимуществом вакцин становится цена. Это очень важно для развивающихся стран. Но тут удивительно парадоксальная история произошла с дешевой вакциной AstraZeneca: из-за цены многие богатые страны и люди в них считают, что это второсортная вакцина. Государство и общество вошли в противоречие. То есть государствам, конечно, лучше, чтобы вакцины были дешевые, а общество твердо верит, что лучше мРНК-вакцины, которые самые дорогие, ничего не бывает.
Самые дорогие — мРНК-вакцины. Плюс у них есть проблема с хранением. Одна из них хранится при –70 °С, вторая (вроде бы они ее доделали) при –20 °С. Но это сильно затрудняет логистику. Представьте себе: сибирская деревня, фельдшерский пункт — ну где там холодильник на –70 °С? Его, конечно, нет. Поэтому все важно: цена, условия хранения, простота производства, простота локализации этого производства, потому что не может один завод произвести на весь мир вакцины, нам нужны производства внутри страны. Поэтому изначально большой упор делался на цельновирионные вакцины, потому что их легко производить, но похоже, что они все-таки не очень эффективны.
Чего ожидать от вакцинации и от вируса?
А.Л.: Я думаю, что вопрос масштабирования и вопрос цены сейчас станут ключевыми, это понятно. Но второй вопрос — это возможность повторного применения. И тут, кстати, данные не такие однозначные, потому что иммунитет к вектору тоже довольно быстро угасает. И уже были исследования, что можно одним и тем же аденовирусом прививать повторно. К тому же аденовирусов только человеческих — 58 разных. Если тратить по одному в год, на наш век хватит. А еще есть обезьяньи...
Можно, во-первых, менять аденовирус. Во-вторых, когда мы вводим вакцину — это 100 млрд вирусов, которые мы вводим сразу одним уколом. Например, для «Спутника» это 100 млрд частиц. Дальше, чтобы вакцина не работала, нужно, чтобы в этом месте оказалось 100 млрд молекул антител, которые его уничтожат. Конечно, сколько-то окажется, сколько-то уничтожат. Есть данные, что это может и не быть критичным для вакцины.
И.Я.: Мы это увидим в ближайшее время, потому что, похоже, скоро придется проверять, как работает ревакцинация.
А.Л.: К сожалению, ситуация более сложная, чем казалось прошлым летом, до появления новых штаммов. Хотя это было ожидаемо. Сейчас у нас будет в определенной степени гонка нашей иммунной системы, нашей науки и технологии и вируса. Мы знаем наши возможности: мы можем менять вакцину раз в год или, если очень постараемся, раз в полгода. Но мы не знаем границ и скорости изменения вируса. Мы знаем, что он один раз ушел от вакцины, два раза и, скорее всего, в третий раз уйдет. Но мы не знаем, может ли он от нее уходить 50 раз.
И.Я.: Есть еще один фактор, который, как мы увидели, неожиданно для многих очень сильно влияет на успех нашей борьбы с вирусом. Наука может быстро произвести вакцины, государства могут быстро запустить производство и начать вакцинную компанию, но появился новый фактор — люди. Огромное количество людей не хочет вакцинироваться. И этот фактор оказался неожиданно страшно значимым. И вот он вносит неопределенность во все наши прогнозы относительно борьбы с вирусом, потому что мы не можем сказать, что мы будем вакцинироваться с той скоростью, с которой мы спланировали. Огромное количество людей наотрез отказывается это делать.
Мы же не можем их заставить. Тем более, если вакцины придется менять, это усилит антипрививочные настроения: «Раньше 30 лет вакцину проверяли, а теперь вы раз в полгода нас какой-то химической гадостью колете».
А.Л.: Тут надо разделять новый аденовирус и новый вирусный антиген. Сейчас мы говорим про вирусный антиген, который, возможно, придется менять во всех вакцинах. Но, во-первых, сначала нам нужно привить старым всех...
Можно делать мультивалентную вакцину, которая будет действовать сразу на три-пять вариантов. А может быть, вирус станет настолько разнообразным, как вирус гепатита С, что мультивалентная вакцина невозможна, вирусов так много, что, даже если мы сделаем целое семейство, окажется, что сделать какую-то одну универсальную вакцину в принципе невозможно.
Я думаю, что тут нам нужно посмотреть на респираторные коронавирусы, которые постоянно меняются, постоянно уходят от нашего иммунного ответа и которыми мы болеем: кто-то — раз в полгода, кто-то — раз пять лет, но регулярно. Примерно каждая шестая сезонная простуда — это коронавирус.
Их четыре (кроме COVID-19), мы с ними уже давно живем. Когда-то они от животных пришли, и теперь мы этими вирусами болеем регулярно. Наша иммунная система их знает, вырабатывает антитела, а мы ими все равно болеем, но болеем неопасно, иногда даже не замечаем, что мы болеем коронавирусом. Ключевое отличие в том, что эти вирусы не используют тот самый рецептор, как новый коронавирус, и они не могут вызывать тяжелую пневмонию.
Новое равновесие человека и вируса
А.Л.: Я думаю, что у нас возникнет какой-то баланс: будет какой-то постоянный уровень заболеваемости, постоянные изменения вируса и постоянное — раз в год — введение новых вакцин. Одни страны будут сдерживать коронавирус при помощи вакцин, другие страны вообще не будут париться по поводу этого баланса.
Где этот баланс будет, сейчас сказать трудно, но мы увидим это буквально на днях, потому что в Израиле уже более 50% населения получили две дозы вакцины. И если мы посмотрим на то, что сейчас происходит в Израиле, мы увидим, что, хотя вот та иммунная прослойка, которая в теории должна была остановить вирус, пока не сработала — заболеваемость не исчезла полностью, — она сохраняется на каком-то базовом уровне. И вот прямо сейчас разворачивается интрига: что же будет в Израиле? Потому что это сценарий, который будет повторяться в других странах: у кого-то — через три месяца, у кого-то — через шесть месяцев или через год.
И.Я.: И это пока что в Израиль не пришли южноафриканский и бразильский штаммы, которые могут еще более эту ситуацию усложнить.
А.Л.: Но в любом случае Израиль будет той моделью, по который мы сможем заглянуть в будущее на несколько месяцев. Равновесие человечества и коронавирусов в каждой стране будет разное.
И.Я.: Мы говорим про порог коллективного иммунитета. Для разных заболеваний он разный, он зависит от того, как оно распространяется. Например, для кори должно быть иммунно больше 90%, чтобы не было новых вспышек. Здесь, наверное, чуть поменьше.
Но победить коронавирус полностью, как оспу, мы не сможем, потому что имеется природный резервуар. Оспа распространяется только в людях, а коронавирусы еще не раз придут к нам от кого-нибудь.
А.Л.: COVID-19 останется с нами. Потому что с оспой мы знаем, кто иммунный, кто не иммунный. С COVID у нас такого понимания нет. У нас есть стопроцентно защищенные, стопроцентно восприимчивые и весь спектр посередине: это те, кто может заразиться, если покашлять лицо в лицо, и те, кто заразится, но переболеет в легкой форме. Весь спектр между защищенными и восприимчивыми.
И.Я.: Мне кажется, эта ситуация уникальна сразу по нескольким причинам. Впервые в истории наших сложных и долгосрочных взаимоотношений с вирусами мы выросли из пеленок настолько, что научились им сопротивляться. Впервые в истории человечества и вирусов мы активно вмешиваемся в попытки вируса напасть на нас. Если раньше он просто приходил и слабые умирали, остальные переболевали, получали иммунитет, устанавливалось равновесие, то теперь мы активно сопротивляемся: вакцинация, карантины масштабами в целую страну, которые держатся месяцами. Все это влияет на распространение вируса и делает наши знания, полученные из предыдущего опыта, не совсем релевантными, потому что раньше мы были пассивны, а теперь мы активны. Когда мы уже начали пытаться влиять на вирус, впервые приходит новый вирус, когда не иммунно абсолютно все население планеты, а не только дети.
Кроме того, эта эпидемия уникальна, потому что впервые на нашей памяти (когда мы точно помним, как появились новые вирусы) вирус широко распространяется среди всех возрастов, а не только, например, среди детей, как было с теми вирусами, с которыми мы начали бороться в 1950-е при помощи вакцин.
А.Л.: Я думаю, что с точки зрения вируса, а не общества это совершенно рутинное событие. Потому что коронавирусы к нам приходят раз в 100–200 лет, а вот другие вирусы к нам приходят раз в 10–20, в некоторых случаях — раз в пять лет. Просто они легкие и мы их не замечаем: это либо гастроэнтерит, либо насморк. Но с точки зрения взаимоотношений человека, животных и вирусов это событие рутинное и, к сожалению, обреченное повторяться.
