Изменение одной буквы ДНК вызвало полную смену пола у мышей

Долго считалось, что судьба эмбриона зависит исключительно от сложного взаимодействия генов. Однако исследование ученых из Университета Бар-Илан (Израиль), опубликованное в Nature Communications, переворачивает эти представления. Биологи доказали, что фундаментальные изменения в развитии организма могут быть вызваны мутацией всего в одну «букву» (нуклеотид) в области, которую раньше считалась «мусорной» ДНК.

Битва за Sox9

В центре внимания исследователей оказался ген Sox9. Это своего рода «генеральный конструктор» мужской репродуктивной системы. Если он активен, формируются семенники; если выключен — развиваются яичники. В норме у эмбрионов с XX-хромосомами (у млекопитающих женского пола) Sox9 должен быть строго заблокирован.

За управление генами отвечают регуляторные элементы — энхансеры. Авторы исследования сфокусировались на участке Enh13. Это крошечный фрагмент в огромном массиве некодирующей ДНК (составляющей 98% нашего генома), который находится далеко от самого гена Sox9, но дирижирует его работой.

Оказалось, что Enh13 — это «поле битвы» молекулярных факторов. У самцов к нему прикрепляются белки-активаторы, включающие Sox9. У самок же, наоборот, с этим участком связываются белки, которые держат ген «на замке».

Эффект бабочки в геноме

Используя технологию CRISPR, ученые внесли точечную правку в Enh13 у мышей: вставили всего одно лишнее основание (одну из 2,8 миллиарда «букв» во всем геноме). Результат оказался поразительным: этой минимальной правки хватило, чтобы белки-репрессоры больше не могли «узнать» место посадки и заблокировать ген.

В итоге у генетических самок (с хромосомами XX) активировался Sox9, что запустило каскад мужского развития. У подопытных мышей сформировались полноценные семенники и половые органы.

«Это невероятно: столь крошечное изменение приводит к драматическому результату в масштабе всего организма», — отмечает доктор Ницан Гонен, руководитель исследования.

Все это доказывает, что некодирующая ДНК — не балласт.

Новая надежда для медицины

Это открытие имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение. Существует группа состояний, называемых нарушениями формирования пола (DSD), которые встречаются примерно у одного из 4000 новорожденных. В половине случаев врачи не могут найти генетическую причину патологии, изучая только кодирующие гены. Работа израильских биологов показывает, что искать «поломку» нужно в регуляторных областях.

«Наши данные подтверждают: недостаточно смотреть только на сами гены», — подчеркивает ведущий автор исследования Элишева Аббербок.

Теперь ученые планируют систематически проверить другие некодирующие участки.