ИИ нашел в опасных белках кандидаты в антибиотики нового поколения

Ученые из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете с помощью ИИ обнаружили неожиданный источник возможных антибиотиков против лекарственно-устойчивых бактерий. Прионы и прионоподобные белки прежде всего известны как участники редких и смертельных нейродегенеративных заболеваний, однако новое исследование показало, что внутри них могут скрываться короткие антибактериальные пептиды, пишет Phys.org.

Исследователи назвали такие скрытые фрагменты «прионинами». По их данным, они способны уничтожать бактерии, а значит, белки, обычно связываемые с нейродегенерацией, могут содержать молекулярные элементы, имеющие отношение к врожденной иммунной защите. На фоне роста устойчивости к антибиотикам это открывает совершенно новое направление поиска лекарственных соединений.

Ранее ученые уже замечали отдельные намеки на такую связь. В прошлых работах сообщалось, что фрагменты некоторых белков, включая амилоид-бета, связанный с болезнью Альцгеймера, а также клеточный прионный белок, могут проявлять антимикробные свойства. Однако масштабного систематического поиска скрытых антибактериальных пептидов именно в прионах и прионоподобных белках до сих пор не проводилось. Для этого команда Пенсильванского университета использовала искусственный интеллект.

Ученые применили платформу глубокого обучения APEX 1.1, чтобы проанализировать 19,3 млн коротких пептидных фрагментов, полученных из 2897 прионов и прионоподобных белков. Система предсказывает антибиотическую активность аминокислотных последовательностей. В результате она выделила 1179 кандидатов на роль антимикробных пептидов.

Профессор Сесар де ла Фуэнте, отметил, что это исследование меняет само представление о том, где могут скрываться будущие антибиотики. По его словам, прионы долгое время рассматривались почти исключительно через призму болезни, но ИИ позволил задать другой вопрос: содержат ли эти белки полезные молекулярные фрагменты. Полученные результаты показывают, что да.

Для экспериментальной проверки команда отобрала 75 наиболее перспективных пептидов. Выбор основывался на том, как платформа оценивала их потенциальную эффективность против 11 бактериальных патогенов, включая лекарственно-устойчивые штаммы. Из этих 75 молекул 59 подавляли как минимум один бактериальный патоген, а 42 показали выраженную активность уже в низких концентрациях — это особенно важный признак для потенциальных антибиотиков.

Дополнительные эксперименты показали, что многие активные прионины, вероятно, действуют за счет разрушения бактериальных мембран. Это один из типичных механизмов работы антимикробных пептидов. Признаки токсичности при этом были ограниченными: 16 активных пептидов не нанесли заметного вреда ни эритроцитам, ни человеческим клеткам даже в максимальных протестированных концентрациях.

Чтобы проверить результаты в живом организме, исследователи испытали два самых перспективных пептида — один, полученный из грибка, и другой из круглого червя, — на мышах. В стандартной модели кожной инфекции, вызванной бактерией Acinetobacter baumannii, которую трудно лечить, оба соединения снижали уровень бактерий. Их эффект оказался сопоставим с действием полимиксина B, при этом ученые не зафиксировали связанной с лечением потери веса у животных.

Как подчеркнул соавтор исследования Марсело Д. Т. Торрес, на этом этапе история выходит за пределы компьютерного прогноза. По его словам, ИИ помог составить короткий список кандидатов, но принципиально важно то, что многие из них сработали в лаборатории, а два показали эффективность в животной модели инфекции. Именно это делает подход платформой для реальных открытий, а не просто инструментом предсказания.

Работа продолжает более широкое направление исследований лаборатории де ла Фуэнте, посвященное так называемым «зашифрованным пептидам» — коротким скрытым последовательностям внутри крупных белков, которые после выделения могут выполнять самостоятельные биологические функции. Ранее группа уже искала такие молекулы в белках человека, вымерших организмов, архей, микробиомов и ядах. Теперь этот подход распространили на один из самых неожиданных классов белков в биологии.

Авторы подчеркивают, что исследование не доказывает, будто прионины естественным образом высвобождаются во время инфекции или что прионы и прионоподобные белки обычно работают как антибиотики в организме. Оно также не меняет существующие представления о вредной роли неправильно свернутых прионов при нейродегенеративных заболеваниях.

Тем не менее результаты показывают, что такие белки могут быть богатым и ранее почти не изученным источником кандидатов в антибиотики. Кроме того, работа открывает новое поле вопросов о возможной связи между агрегацией белков и защитой хозяина от инфекций.

По словам де ла Фуэнте, разработка лекарств долгое время ограничивалась не только тем, что исследователи способны проверить, но и тем, где именно они решают искать. Искусственный интеллект меняет эту ситуацию: он позволяет изучать скрытые уровни биологии и задаваться вопросом, могут ли молекулы, известные по одной истории — в данном случае по болезни, — одновременно нести и другую, связанную с терапевтическим потенциалом.

Работу опубликовал журнал Nature Microbiology.