Изначально такие препараты создавали по довольно прямой логике. Есть группа белков, которые помогают включать гены, связанные с ростом опухоли. Значит, если не дать им «зацепиться» за хроматин — плотную упаковку ДНК и белков, где хранятся гены, — можно остановить процесс.
Долгое время считалось, что все белки семейства BET работают примерно одинаково. Новые данные из лаборатории Асифа Ахтар показывают, что это не так. Два ключевых белка — BRD2 и BRD4 — выполняют разные задачи и подключаются на разных этапах. BRD4 включается позже и фактически запускает считывание гена. Именно на этом этапе сосредоточены многие существующие препараты. А вот BRD2 работает раньше — он собирает все необходимое, чтобы запуск вообще стал возможен.
Кто готовит «сцену» для генов
Проблема в том, что лекарства обычно блокируют оба белка сразу. В итоге процесс «ломается» в нескольких местах одновременно. Отсюда и эффект, который трудно предсказать: у одних пациентов лечение работает, у других — почти нет.
«Представьте активацию гена как театральную постановку. BRD2 подготавливает сцену: собирает реквизит, костюмы и актеров… затем подает BRD4 сигнал “начинать”, и стартует представление», — объясняет Ахтар.
Раньше внимание уделяли в основном самому «представлению», то есть финальному этапу. Теперь стало ясно, что подготовка не менее важна.
Дополнительно выяснилось, что BRD2 сильно зависит от специальных химических «меток» на ДНК. Их ставит фермент MOF. Эти метки работают как указатели — показывают, какие гены нужно включить и где начинать работу. Если таких сигналов нет, BRD2 просто не может закрепиться и выполнять свою функцию.
«Ацетилированный хроматин создает платформу, на которой такие белки, как BRD2, могут собираться и готовить запуск транскрипции», — говорит первый автор работы Умут Эрдогду.
Как запускаются гены
Оказалось, что BRD2 делает еще одну важную вещь — он буквально собирает «рабочую зону» в нужном месте. Он формирует кластеры, где концентрируются все компоненты, необходимые для запуска гена.
Чтобы проверить, насколько это важно, ученые отключили только эту функцию, оставив сам белок. Результат был почти таким же, как если бы его убрали полностью — гены переставали нормально включаться.
«Это показывает, что кластеризация — не побочный эффект, а важная часть процесса. Как распорядитель сцены, BRD2 следит, чтобы все было готово до начала», — отмечает Ахтар.
К более точным лекарствам
В итоге становится понятно, почему прежний подход давал сбои. Препараты действовали слишком широко и не учитывали, что белки выполняют разные роли.
Теперь исследователи говорят о более точечной стратегии. Если учитывать различия между BRD2 и BRD4, можно создать лекарства, которые будут работать точнее, стабильнее и с меньшими побочными эффектами.
Ключевые выводы
Оказалось, что важные для рака белки BRD2 и BRD4 — не «одинаковые кнопки», а участники разных этапов одного процесса. Препараты били по ним сразу обоим, из-за чего вмешивались в работу клетки слишком грубо и давали нестабильный результат. BRD2 особенно зависит от «меток» на ДНК, которые подсказывают, где запускать гены. Без них он просто не работает. Кроме того, он собирает все нужные молекулы в одном месте — без этой «борки запуск генов сильно тормозится.
Как заключают авторы, дело не в том, что идея лечения была неверной, а в том, что подход оказался слишком общим. Более точечные препараты могут работать заметно лучше.
