В России разработали «умные» молекулы для борьбы с опухолями
Ученые Томского политехнического университета (ТПУ) совместно с коллегами из Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН и Университета Экс-Марсель (Франция) разработали и испытали новый тип возможных противоопухолевых пролекарств — молекул, которые поражают клетки опухоли не сразу, а только после активации внутри клетки. После «срабатывания» такие молекулы запускают цепочку химических превращений, приводящих к высвобождению активных веществ и программируемой гибели опухолевых клеток. Исследование вышло в Chemical Research in Toxicology, сообщает Минобрнауки.
Создание терапевтических соединений против онкологических заболеваний, которые избирательно воздействуют только на опухолевые клетки и не повреждают здоровые, — одна из главных задач современной медицины. Перспективной основой для противоопухолевых агентов считаются алкоксиамины. Но это очень активные частицы, способные повреждать структуру, в том числе, и здоровых клеток.
Биохимический «ключ» для запуска молекулы
Авторы предложили «упаковать» алкоксиамин в форму пролекарства и «научили» его включаться по команде.
«В ряде опухолевых клеток повышена активность фермента β-галактозидазы. Это связано с повышенным энергопотреблением и включением в метаболические пути не только стандартной глюкозы и ее производных, но и других, более редких углеводов, таких как галактоза, манноза и другие. Мы использовали это свойство как биохимический “ключ”: фермент расщепляет гликозидную связь и запускает высвобождение активной алкоксиаминовой части. При этом ключевым элементом разработанной конструкции стал саморазрушающийся линкер — молекулярная “перемычка” между галактозой и активным алкоксиамином. После отщепления сахара такой линкер сам распадается и высвобождает активную молекулу», — рассказала одна из авторов исследования, заведующая лабораторией «Химическая инженерия и молекулярный дизайн» ТПУ Елена Степанова.
Испытания на разных опухолевых клетках
Исследования проводили на клетках аденокарциномы простаты, аденокарциномы яичника, аденокарциномы молочной железы, эпидермоидной карциномы, Т-лимфобластного лейкоза, а также на линии эмбриональных фибробластов мышей.
Результаты показали, что свободные алкоксиамины оказались токсичными для клеток уже при сравнительно низких концентрациях. Соединения с галактозой и стабильным линкером, напротив, продемонстрировали заметно более слабую активность: для достижения такого же эффекта требовалась концентрация в четыре-пять раз выше. По словам ученых, это связано с тем, что фермент смог отщепить сахарный фрагмент, но не смог высвободить активный алкоксиамин.
Соединения с саморазрушающимся линкером заметно подавляли рост опухолевых клеток. Для подавления жизнедеятельности опухолевых клеток в некоторых случаях им потребовалась даже меньшая концентрация по сравнению с широко известным противоопухолевым препаратом — цисплатином.
До создания лекарства еще далеко
«Наше исследование пока носит фундаментальный характер, речь не идет о готовом лекарстве. Необходимо более детально изучить механизм его действия и поведение соединений в живых системах. Немаловажная задача, стоящая в настоящий момент перед нами, — обеспечить селективность воздействия по отношению к раковым клеткам (воздействие именно на раковые клетки, не повреждая здоровые. — Прим. ред). Однако уже сейчас можно предположить, что такая модульная архитектура в перспективе позволит, меняя углеводный фрагмент, линкер и активную часть, трансформировать препарат под разные типы опухолевых клеток», — отметил еще один из авторов исследования, доцент Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ТПУ Павел Петунин.
