В ДНК человека нашли «переключатели», которые сделали наш скелет особенным
Геном человека почти на 96–99% совпадает с геномом шимпанзе, а белки у нас практически идентичные. Так за счет чего же появились прямохождение, крупный мозг и сложная речь?
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, показывает, что дело не в самих генах, а в регуляторных участках ДНК — своего рода выключателях, определяющих, когда и насколько сильно ген должен работать. Именно там авторы нашли ключ к эволюции человеческого скелета.
Почему искать различия так трудно
Раз белки у людей и человекообразных обезьян почти не отличаются, логично предположить, что различия скрыты в некодирующих участках генома — они не производят белки напрямую, а управляют активностью соседних генов, как переключатели на пульте. Проблема в том, что таких участков миллионы, и до сих пор было почти невозможно понять, какая именно замена в них реально влияет на работу гена, а какая — просто случайный «пассажир», доставшийся по наследству и ни на что не влияющий.
Поиск среди 5,7 миллиона изменений ДНК
Исследователи сравнили геномы больше 15 тысяч людей и 139 человекообразных обезьян — шимпанзе, бонобо, горилл и орангутанов — и нашли около 5,7 миллиона генетических изменений, возникших только на человеческой линии эволюции. Из них порядка 561 тысячи попадали в зоны-промоторы и энхансеры — те самые регуляторные «переключатели», отвечающие за включение и выключение генов.
Дальше в дело пошел метод MPRA — он позволяет разом протестировать активность сотен тысяч регуляторных последовательностей. Ученые синтезировали и человеческий, и «обезьяний» (предковый) варианты каждого участка, поместили их в культуру клеток хряща и посмотрели, что изменится. Так список сократился до примерно 15 тысяч человеческих вариантов, которые заметно меняли активность генов.
Гибридные клетки человека и гориллы
Чтобы проверить находки в более реалистичных условиях, исследователи слили человеческие и горилльи стволовые клетки в единые гибридные клетки, а затем превратили их в клетки-предшественники костной и хрящевой ткани. Поскольку хромосомы обоих видов оказались в одной клетке, можно было напрямую сравнивать их работу — без риска, что на результат повлияют различия в условиях выращивания разных культур. Похожий эксперимент с гибридами человека и шимпанзе, сделанный ранее, дал похожие данные.
Самый заметный сигнал пришелся на гены, связанные с гликозаминогликанами (ГАГ) — крупными молекулами, которые входят в состав внеклеточного матрикса, своеобразного каркаса вокруг клеток, и отвечают за упругость и влагоемкость хряща. В гибридных клетках человеческие копии этих генов работали заметно слабее горилльих.
Хрящ человека содержит вчетверо меньше «смазки»
Проверка на живых тканях подтвердила лабораторные данные. Исследователи измерили содержание ГАГ в образцах хряща из локтевых и коленных суставов людей и других человекообразных обезьян. У обезьян показатели были похожи друг на друга, а вот у людей — в три-четыре раза ниже. Судя по всему, именно эволюционные изменения в энхансерах, управляющих генами ГАГ, снизили их содержание в человеческом хряще. Это могло повлиять на особенности нашего скелета, но заодно объясняет, почему остеоартроз у людей встречается куда чаще, чем у ближайших родственников.
По словам ведущего автора Изи Яня, работа создает «первый функциональный атлас специфичных для человека регуляторных вариантов» и закрывает давний пробел в эволюционной биологии. Тот же подход — сочетание MPRA и межвидовых гибридных клеток — исследователи планируют применить и к другим уникальным человеческим чертам, включая особенности мозга и кожи, а также к изучению болезней, которые непропорционально часто поражают именно людей.
