Будущее генной терапии: когда и как она изменит наши жизни?

28 ноября 2018 года, на втором Международном саммите по редактированию генома человека, китайский генетик Хэ Цзянькуй сделал сенсационное заявление о создании первых в истории человечества генетически модифицированных людей.  С помощью технологии CRISPR-Cas9, ученый укоротил один ген в ДНК эмбрионов, подарив таким образом рожденным девочкам-близнецам пожизненный иммунитет к ВИЧ-инфекции.

Столь впечатляющие результаты должны были прославить Хэ Цзянькуя в веках. Но произошел обратный эффект: его обвинили в том, что он провел опасный эксперимент на совершенно здоровых детях, последствия которого нельзя предсказать. Разгорелся международный скандал, следствием которого стало ужесточение правил работы с человеческими эмбрионами. А противники ГМО стали с удвоенной силой демонизировать генную инженерию и распространять конспирологические теории о проведении опасных мутационных экспериментов над людьми. 

Как эта скандальная история повлияла на дальнейшее развитие генетики и почему несмотря ни на что, ученые считают, что от идеи вмешательства в геном человека отказываться нельзя?

ГМО-близнецы

Первые дети с отредактированным геномом, близняшки Лула и Нана родились в 2018 году в Шэньчжэне — одном из самых прогрессивных и динамично развивающихся городов Китая. Они могли бы стать национальным достоянием, но после шокирующей мировую общественность сенсации, об их дальнейшей судьбе ничего не известно. И найти их проблематично, так имена Лула и Нана — вымышленные. Но главное, до сих пор неизвестно, так ли успешно прошел эксперимент по редактированию их геномов. 

— Мы не знаем, были ли какие-то побочные эффекты, соответственно, стали ли лимфоциты этих близнецов действительно резистентные к вирусу иммунодефицита человека. Все это, к сожалению, стало непубличной информацией в силу того, что эксперимент был воспринят научным и мировым сообществом, как нарушение международного моратория на проведение опытов над людьми и чуть ли не покушение на геном всего человечества, — к.б.н., руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков. 

Проблема в том, что никто пока не может гарантировать, что подобные опыты не приведут к непоправимому исходу. Хэ Цзянькуй это знал, но, вероятно, надеялся, что эксперимент окажется успешным, а полученная польза перевесит гипотетический вред деяния. Отчасти цель его была благородной — подарить детям ВИЧ-положительных родителей врожденный иммунитет к инфекции, опасность которого очень высока особенно в первые месяцы жизни. 

В качестве объекта для генетической модификации ученый выбрал всего один ген — CCR5, кодирующий одноименный белок-рецептор, через который ВИЧ проникает в лимфоциты. Однако в человеческой популяции и так встречается редкая природная мутация этого гена, обладатели которого устойчивы к ВИЧ-инфекции. 

Проблема в том, что в погоне за своей целью Хэ Цзянькуй проигнорировал не только всевозможные этические запреты, но и данные многочисленных исследований, согласно которым носители мутации CCR5 дельта 32 обладают высокой восприимчивостью к ряду инфекций и часто умирают при заражении вирусом гриппа.

— Поскольку система CRISPR имеет бактериальную природу, она чужеродна организму, а значит, на нее формируется очень сильный иммунный ответ. Клетка вроде бы вылечилась, мутация исправлена, но из-за наличия чужеродного белка она будет уничтожена иммунной системой, к.б.н., — ведущий научный сотрудник Института молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта РАН Дмитрий Карпов.

К тому же китайский ученый проигнорировал и тот факт, что технология редактирования CRISPR-Cas9 — далеко не идеальный инструмент для работы с геномом человеческих эмбрионов. И, помимо заданного места воздействия в геноме человека, случайным и совершенно непредсказуемым образом изменяет в нем что-то еще.  Это называется «off target-эффект».

— Изначально CRISPR-Cas — инструмент, который нужен для того, чтобы уничтожать вирусы бактерий. То есть он фактически он живет в организме, распознает геном вирусов, отличает его от собственного генома и разрезает этот вирус. Хэ Цзянькуй же решил сварганить этих девочек до их рождения и без медицинских на то показаний. А ведь они могли никогда и не заразиться этим вирусом. Вопрос: зачем ставить в зону риска не рожденных еще детей, понимая, что технология сырая? Подобные опыты на живых организмах очень многие оканчиваются неудачей. Но только там это речь идет о растении или животном, а здесь о настоящих людях, тем более детях, — профессор, д.б. н. научный руководитель национальной генетической инициативы «100 000 + Я» Константин Северинов.

Выступая на саммите в 2018 году, Хэ Цзянькуй уверял, что аналогичные опыты на обезьянах и мышах оказались удачными, но фактических подтверждений своим словам не привел. А потом и вовсе исчез. 

Оказалось, что его арестовала китайская полиция, а институт, в котором работал ученый, открестился от него, заявив, что разрешения на эксперимент ему не давали, тот вообще проводил опыт в отпуске. Мало того, выяснилось, что у Цзянькуя не было медицинской лицензии на проведение подобных манипуляций. 

Их больше. Они настоящие

А настоящим шоком стало известие о том, что ученый обманом заставил родителей Лулы и Наны подписать информированное согласие на проведение процедуры редактирования ДНК их будущих детей, умолчав о рисках. Мало того, они оказались не единственными, введенными в заблуждение родителями, были и другие пары. 

Китайские власти почти сразу засекретили всю информацию об эксперименте и всех его участниках, но по анонимным сообщениям коллег профессора Хэ, в скандальном проекте участвовали, как минимум, семь семейных пар и 31 оплодотворенная яйцеклетка. Сколько в итоге отредактированных эмбрионов было перенесено женщинам и сколько родилось детей — знают, вероятно, только спецслужбы Китая. Но Лула и Нана были точно не единственными. Как минимум, еще точно в начале 2019 года родилась девочка Эмма. 

Тогда же, в результате утечки, в руках журналистов оказалась статья, которую скандальный ученый все же написал и отправил во влиятельные научные издания, включая журнал «Nature», но статью не приняли. Зато ее проанализировала и публично разобрала в журнале «MIT Technology Review» группа из шести ученых. Выводы, к которым пришли эксперты был неутешительны. Во-первых — геномы Лулы и Наны были отредактированы с ошибками. В результате, одна из девочек, вероятно, получила иммунитет к ВИЧ, а другая приобрела лишь частичную устойчивость к этой инфекции. То есть, по сути, стала химерой с разнородными клетками. А второй вывод — технология CRISPR-Cas9 внесла нецелевые правки в их геномы и теперь тела двойняшек представляют собой непредсказуемую мозаику из модифицированных и немодифицированных клеток. 

Кстати, Хэ Цзянькуй в итоге отправился в тюрьму, но не за то, что подверг риску жизни людей, а за оказание медицинских услуг без лицензии. Однако, выйдя через три года на свободу, ученый объявил, что продолжит заниматься генетическими экспериментами. Но на этот раз посвятит свою научную деятельность изучению дистрофии Дюшенна и других тяжелых генетических заболеваний, которые проявляются в раннем возрасте.

Почему общество против вмешательства в геном 

У многих современных людей складывается впечатление, что любое вмешательство в геном приведет к непоправимым последствиям. Но это не история о создании суперсолдата, цель генной инженерии — не разрушать, а созидать. Например, уже сейчас успешно работает технология Ex Vivo, при которой естественные клетки крови человека редактируются и возвращаются обратно, избавляя от ряда до этого неизлечимых генетических заболеваний. 

Так, 9 марта 2023 года на 3 Международном саммите по редактированию генома человека было сделано сенсационное заявление — домохозяйка из Миссисипи Виктория Грей сообщила всем, что стала первым в мире человеком, который излечился от серповидно-клеточной анемии (потенциально-смертельного наследственного заболевания) благодаря экспериментальному лечению с использованием технологии геномного редактирования CRISPR-Cas9.

Женщина приняла участие в испытании генной терапии Casgevy, которая заключается в модификации гемопоэтических стволовых клеток, выделенных из костного мозга. С помощью технологии CRISPR-Cas9 в этих клетках выключается работа гена BCL11A, который у больных серповидно-клеточной анемией препятствует выработке нормального гемоглобина — белка-транспортизатора кислорода. Вместо этого в эритроцитах таких людей вырабатывается аномальная форма гемоглобина — гемоглобин S. Из-за него эритроциты и приобретают серповидную форму. После выключения гена BCL11A, отредактированные клетки возвращают в костный мозг пациента, и если они приживаются, синтез нормального гемоглобина довольно быстро восстанавливается. А пациент избавляется от своего врожденного и мучительного диагноза. 

И уже в начале 2024 года организация FDA одобрила применение генной терапии Casgevy. Дело в том, что в отличие от истории с китайскими близнецами, было доказано, что технология CRISPR отлично справляется с редактированием человеческой ДНК, но только на уровне соматических клеток, то есть специализированных клеток взрослого организма. 

Эмбриональные клетки образуются после деления оплодотворенной клетки. И именно на этом раннем этапе скрыты большие возможности для вмешательства и изменения генома. Можно избавить человека от страшного наследственного заболевания или снизить риск развития инфаркта и даже болезни Альцгеймера. Но есть и серьезные последствия. Любое генетическое изменение на этом этапе коснется вообще всех клеток организма. 

— Если мы отредактируем геном эмбриона, то во всей полноте качеств он будет воспроизводиться во всех последующих поколениях. Риск в том, что это вторжение из сферы индивида, где более-менее все локализовано, в сферу человеческого рода, семьи, популяции большой, и уже там трудно будет отследить все эффекты благие или, может быть, не очень хорошие, — доктор философских наук, главный научный сотрудник сектора гуманитарных экспертиз и биоэтики Институту философии РАН Павел Тищенко. 

В случае редактирования ДНК соматических клеток, внесенная модификация не затрагивает другие клетки организма и не передается по наследству. Благодаря тому, что редактирование соматических клеток человека признано в целом безопасной процедурой, и начала развиваться генная терапия. И в этой области применения технология CRISPR-Cas оказалась крайне эффективной. 

Важно отметить, что генная терапия имеет довольно узкую область применения. К ней прибегают только тогда, когда речь идет о наследственной болезни, которая развилась из-за поломки всего одного конкретного гена. А это, на самом деле, очень небольшой список болезней. Поэтому все рассуждения конспирологов о том, что генная терапия настолько всемогущая, что с ее помощью можно создавать людей со сверхспособностями — не более, чем вымысел. 

Технологии будущего

Испытания на эмбрионах человека по-прежнему запрещены, однако ученые ищут новые технологии, проводя опыты на животных и растениях. 

— Не исключаю появления других технологий изменения генетической информации в будущем, возможно их подскажет сама природа, ведь у бактерий есть больше пяти десятков различных защитных систем. Возможно, какая-то из них в будущем также может быть адаптирована для редактирования генома человека, и это будет и безопасно, и эффективно, — Дмитрий Карпов. 

Для улучшения методов редактирования геном, ученые сегодня используют и искусственный интеллект, который помогает проводить массовое редактирование генов с высокой точностью. А также моделировать последовательность работ и предсказывать любые их последствия.

Учитывая сколько сил и ресурсов сегодня задействовано в этой области, многие исследователи уверены: в ближайшие годы совершенно точно будет изобретен эффективный и безопасный метод редактирования генома. А значит, будут предприняты новые попытки отредактировать ДНК человеческих эмбрионов, ради спасения популяции от накопленных со временем мутаций геномов. И вопрос уже не в том будет ли это, а когда будет и как цивилизованно подойти к правовой и этической стороне этого вопроса.

А пока, как минимум, всем странам мира стоит признать эмбрионы субъектами права, а не просто сгустком клеток, пускай и с большим потенциалом.

В статье использованы материалы программы «Угрозы современного мира» телеканала «Наука»